154266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilalanin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1965. IX. 30. (ME—731) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1964. X. 08. Közzététel napja: 1967. VII. 22. Megjelent: 1968. V. 15. 154266 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztálv; C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltaláló: Sletzinger Meyer, vegyész, Plainfield, (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: MERCK and Co. Inc. cég, Rah way (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Eljárás fenilalanin-származékok előállítására 1 A találmány alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalaninok előállítása során hasznosítható közbenső termékek előállítására vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás alfa-metil-alfa-aminobéta-(3,4-diszubsztituált)-propionitrilek előállítására. A találmány szerinti eljárás a jól hasznosítható aminonitrilek előállítása során közbenső termékként képződött új alfa-halogén-propionitrilek készítését is magába figlalja. Az alfa-metil-alfa-ammo-béta-(3,4-diszubsztituált-fenil)-propionitrilek, amelyekre, a találmány szerinti eljárás vonatkozik, könnyen átalakíthatók a gyógyászatilag értékes L-alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalaninná. Ez utóbbi vegyület magas vérnyomás enyhe és súlyos esetében használt rendkívül fontos gyógyszer. Az alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalanin előállítására szolgáló korábbi szintézisekben kivétel nélkül a 3,4-helyzetben szubsztituált benzilmetilketont használták fel kiindulóanyagként. A benzilmetilketonszármazékot vanillin, piperonal és hasonló kiindulóanyagból állították elő. Az újonnan kidolgozott szintézis értelmében kündulóanyagként a könynyen készíthető 3,4-diszubsztituált anilineket vagy az azokból elkészíthető diazovegyüieteket használjuk fel. Ilyen kiindulóanyagok a jelen találmány értelmében könnyen átalakíthatók a kívánt alfa-metil-3,4-dihidroxifenilalaninná. A találmány szerinti eljárásra az alábbi reakciólépések jellemzőek: 3,4-diszubsztituált aniline-10 15 20 25 ket pl. 3-metoxi-4-hidroxi-anilint, 3,4-dihidroxi-anilint, 3,4-dimetoxi-anilint, 3,4-dietoxi-anilnt, 3,4-metüéndioxi-anilint és hasonló vegyületeket nátrumnitrit és egy halogénhidrogénsav, mint sósav vagy hidrogénbromid felhasználásával diazotálunk, amikoris a megfelelő 3,4-diszubsztituált benzoldiazonium-halogenideket állítjuk elő. A diazonium-halogenideket egy mól diazovegyületre számítva legalább egy mól metakrilnitrillel reagáltatjuk, amikoris az új alfa-metil-alfahalogén-béta- {3,4-diszubsztituált fenil)-propionitrilt nyerjük. Az így képzett alfa-halogénpropionitrilt ammóniával való kezeléssel az ismert alfa-amino-propionitrillé alakítjuk át. A fenti módon előállított vegyületek ismert módszerekkel átalakíthatók a kívánt alfa-metil-3,4-dihidroxi-fenilalaninná. A találmány szerinti eljárással előállított aminonitrileket azután ásványi savval való kezeléssel elhidrolizáljuk, amikoris a ciano-csoportot karboxilcsoporttá alakítjuk át. A savas kezelés folytán nyert savas addíciós só semlegesítésével pedig 3,4-diszubsztituált alfa-metil-fenilalanin állítható elő. Ha a fenilalanin fenilgyűrűje a 3,4-helyzetben a hidroxil-csoporttól eltérő szubsztituenst tartalmaz, úgy ezeket a szubsztituenseket koncentrált hidrogénhalogénsavak felhasználásával hidrozizissel hidroxil-szubsztituensekké alakítjuk át. 154266