154243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metanobenzazocinek előállítására
154243 9 10 rényben történő szárítás után a bázist éterből átkristályosítjuk. Ezután kapott terméket 4,50 ml ecetsavanhidriddel 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk be, a maradékot 5 kloroformban oldjuk és az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal addig mossuk, míg a vizes fázis alkálikusan reagál. A kloroformos réteget ezután vízzel mossuk, vízmentes nátriümszulfáton szárítjuk, aktívszénnel 10 derítjük, leszűrjük és szárazra pároljuk be. Maradékként 1,58 g félig kristályos anyagot kapunk. Ezt izopropanolból átkristályosítva, 81%os termelési hányaddal kapjuk a színtelen kristályos l-8^acetoxi-3,lil-dimetil-6-fenil-l,2,3,4,5,6- 15 -hexahidro-2,6-metano-3-benzazocint, amely 172—174°-on olvad. A megfelelő anhidridok alkalmazásával analóg módon állítjuk elő az l-3,ll/?-dimetil-8-propion-oxi-6-f enil-1,2,3,4,5,6-hexahidr o-2,6-metano-3- 20 -benzazocint, op. 141—141,5°, [«p?D : —80° (c = = 4,27, metanol); az l-3,'ll£-dimetil-8-izobutiroxi^6-feml-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3--benzazocint, op. 98,5—100°, [«]26 D :—73° (c = = 1,20, metanol) és az l-3,ll^-dimetil-8-penta- 25 noiloxi-€-fenil-l,2,3,4,5,fi-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocint, op. 94—95°, M26 D :— 79°, (c = = 5,09, metanol). 5. példa: 30 A d,l-8-hidroxi-3-metil-6-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin rezolválása. 43,94 g racem d,l-8-hidroxi-3-metil-6-fenil- 35 -l,2,3,4,5,!6-hexahidro-2,ß-metano-3-benzazoeint és 24,04 g L-(+)-mandulasavat il250 ml metanol és 500 ml izopropanol elegyében oldunk, majd az oldatot 700 ml térfogatra pároljuk be. Ennek során a diasztereomér balra forgató addíciós só 40 fehér szilárd anyag alakjában kiválik. Az elegy lehűtése után a sót szűréssel elkülönítjük; a balraforgató só 223—237°-on olvad; [«pD = = 13,5° <c=l,0, R = 2 dm, metanol). Az optikailag aktív, balraforgató bázis fel- 45 szabadítása céljából a fenti módon kapott sót 200 ml forrásban levő vízben részlegesen oldjuk és 75 ml 5%-os vizes ammóniumhidroxid oldatot adunk hozzá. Lehűléskor 18,0 g mennyiségben kapjuk a szabad balraforgató bázist, 263— 50 271°-on olvadó fehér kristályok alakjában. A terméket n-butanolból átkristályosítva 11,8 g balraforgató bázist (az elméleti hozam 61%-a) kapunk, amely 267—273°-an olvad, [a]20 D = = —92,4 ± 1,5° <c = 0,66, 1 = 1 dm, metanol). 55 A jobbraforgató mandulasavas sót és a megfelelő szabad bázist a fenti eljárás anyalúgjából kiindulva nyerjük ki; ezt az anyalúgot 300 ml térfogatra pároljuk be és az így beftöményített oldatot lehűtjük, amikoris a jobbraforgató 60 só kiválik; olvadáspontja 187,5—189°. A bázis felszabadítása cáljából a kapott 2:3,35 g 255°-on olvadó mandulasavas addíciós sót vizes ammóniumhidroxid oldattal kezeljük. Á levált és elkülönített terméket n-butanolból átkristályosít- 6 5 juk; ily módon 274—278°-on olvadó prizmás kristályok alakjában kapjuk a szabad jobbraforgató bázist;-- [«]26D = +85° <c = 0,623, 1 = 2 dm, metanol). 6. példa: A racem d,l-8-hidroxi-3,ll-dimetil-6-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazGCinrezolválása ecetsav-mandulasav kombinációval, 58,7 g racem 8-hidroxi-3,ll-dimetil-6-fenil-l,2,-3,4,5,6-hexiahidro-2v6jmetano-3-benzazocint 450 ml absz. metanolban szuszpendálunk és ezt a szuszpenziót keverés közben 60—75° hőmérsékletre hevítjük. Ezután 6,0 g ecetsav 25 ml etanollal készített oldatát adjuk a szuszpenzióhoz, majd 15,2 g. szilárd L-(+)-mandulasavat adunk hozzá. A reakcióban résztvevő anyagok elegyét 75 ml etanollal belemossuk a reaktor-edénybe^ Az L-(-f-)-mandulasav hozzáadásakor a reakcióelegy teljesen oldatba megy. A kapott tiszta világossárga oldatot néhány percig 60—70° hőmérsékleten tartjuk, majd keverés közben lassan szobahőfokra hűtjük le. A reakciótermék kb. 65° hőmérsékleten kiválik. Ez a kiválás kb. 10 perc múlva kezdődik meg abban az esetben, ha a reakcióelegyet 75° hőmérsékletről hűtjük le, viszont már kb. 1 perc múlva megkezdődik a kiválás, ha az oldat már 60—>65° hőmérsékleten volt. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és állandó súlyig vákuumban szárítjuk. A hozam 38,4 g (az elméleti mennyiség 8'6%-a), a termék 220—22l3°-on bomlás közben olvad; [a]^D = 2,5° (c = l,4, metanol). Ha 18,4 g nyers terméket 350 ml 92 tf.%-os etanolból átkristályosítunk, 11,7 g tiszta balraforgató 8-hidroxi-3,ll-dimetil-6-fenil-l,2,3,4,5,6--hexahidro-2,6-metano-3^benzazocin-L-i(-j-)-mandulasavas addíciós sót kapunk, amely 22í7— 228°-on bomlás közben olvad; [a]28 D =—41° (c = 1,78, metanol). 7. példa: 8-metoxi-6-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6--metano-3-benzazocin. 5,31 g 8-hidroxi^6-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocin 50 ml 1 :1 arányú kloroform-metanol eleggyel készített szuszpenziójához 100 ml frissen előállított éteres diazometán-oldatot adunk (250 ml ilyen oldatot 20 g N-nitrozometilkarbamidból állíthatunk elő). Az elegyet 15 óra hosszat keverjük szobahőfokon, amikoris tiszta oldatot kapunk. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot éterrel kezelve 8-metoxi-6-fenil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocint kapunk, amely 191—201°-on olvad. A szokásos módon előállított és absz. etanolból átkristáíyosított hidroklorid 330°-on olvad. S
