154240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akridán-származékok előállítására
154240 5 8 ket kívánt esetben a szokásos módszerekkel szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sókká alakíthatjuk át. Példának okáért valamely (I.) képletű vegyület szerves oldószeres (pl. me-5 tanolos, etanolos vagy éteres) oldatát a kívánt sónak megfelelő savval, vagy annak oldatával elegyítjük és a kivált sót elkülönítjük. Gyógyászati célokra a szabad bázisok nem toxikus sóit állítjuk elő, e kifejezésen olyan savakkal képe-10 zett sókat értünk, melyek anionjai a szóba jöhető adagokban farmakológiailag elviselhetők, vagyis nincs toxikus mellékhatásuk. Előnyös, ha ezek a gyógyászati célokra szolgáló sók jól kristályosodnak és egyáltalán nem, vagy csak ke-15 vésse higroszkóposak. Az (I.) általános képletű vegyületekhez sóképzés' céljaira pl. a következő savakat alkalmazhatjuk: hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, yj-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, oxál-20 sav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. Az (I.) általános képletű új vegyületeket és ezek gyógyászatilag elviselhető sóit perorálisan, 25 rektálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A napi adag felnőtteknek 50—5000 mg a szabad bázisból, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából. Az alkalmas adagolási egység így pl. tabletta, drazsé, kúp vagy ampulla előnyösen 10 10—500 mg-ot tartalmaz valamely a találmány szerint előállított hatóanyagból, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójából. Szirup, spray, aeroszol, kenőcs, púder és egyéb adagolási egységekben nem osztott gyógyszerkészítmény ^5 is előállítható és alkalmazható. A perorális alkalmazásra készített adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 5—90u /o mennyiségben tartalmazzák az (I.) általános képletű vegyületeket, illetve ezek gyógyászatilag el-40 .. fogadható sóit, A tabletták és drazsémagok előállításánál a hatóanyagot kombinálhatjuk pl. szilárd poralakú hordozóanyagokkal, mint amilyen a laktóz, a szaccharóz, a szorbit és a matnnit; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítő-45 vei vagy amilopektinnel; használhatunk laminária-port vagy citruspulp-port, cellulózszármazékokat vagy zselatinféleségeket, adott esetben simítóanyagokat pl. magnézium- vagy kalciumsztearátot, továbbá megfelelő molekulasúlyú po-50 lietilénglikolokat (Carbowax-ok) is alkalmazhatunk. A drazsémagokat tömény cukorsziruppal vonhatjuk be, ez tartalmazhat még pl. arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot, de valamilyen illékony szerves oldószerben vagy oldószer-55 elegyben oldott lakkot is alkalmazhatunk erre a célra. A bevonatok színező anyagokat is tartalmazhatnak, pl. a különféle hatóanyagtartalmú drazsék megkülönböztetésére. közül a halogenideket pl. káliumjodid segítségevei aktiválhatjuk. Azokat az (I.) általános képletű vegyületeket, melyekben Rs rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel találmányunk értelmében egy másik és egy ezzel rokon harmadik eljárásváltozat szerint úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V.) általános képletű vegyületet — e képletben Rí, R2, R3, R4 és A jelentése az előbbivel azonos, Rs pedig rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, valamely (VI.) általános képletű hidroxid-vegyület reakcióképes észterével reagáltatjuk, — ebben a R'5 jelentése a fenilgyököt és a szubsztituált fenilgyököt kivéve azonos R5 előbbi jelentésével, illetve valamely (VII.) általános képletű egyébként az (I.) általános képlet hatálya alá tartozó vegyületet, — e képletben R1; R 2 , R3, R4, Rs és A jelentése az előbbivel azonos — valamely rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterével, vagy pedig redukáló körülmények között valamilyen rövidszénláncú oxoalkánnal hozzuk reakcióba. A (VI.) általános képletű hidroxi-vegyületek, valamint a rövidszénláncú alkanolok reakcióképes észtereként elsősorban a halogenidek, az alkánszulfonsavészterek és az arilszulfonsavészterek jöhetnek tekintetbe, ezeket szerves oldószeres közegben pl. metanolban, etanolban, acetonban, butanolban vagy benzolban reagáltatjuk az (V.) illetve (VII.) képletű vegyületekkel előnyösen valamilyen savmegkötőszer pl. alkálikarbonát jelenlétében. A rövidszénláncú oxoalkánokat — így pl. formaldehidet vagy acetaldehidet — katalitikusan aktivált hidrogén jelenlétében iners szerves oldószerben reagáltatjuk a (VII.) képletű vegyületekkel, de használhatunk formaldehidet is, hangyasavban oldva és melegítve. A (II.) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereit (az első eljárásváltozat kiindulási anyagai) könnyen előállíthatjuk olymódon, hogy akridánt, vagy a (IV.) általános képletnek megfelelő helyettesített akridán származékot — e képletben Rt, R2, R3 és R 4 jelentése az előbbivel azonos — iners szerves oldószerben pl. benzolban vagy toluolban halogénalkanoilhalogenidekkel, alkánszulfoniloxialkanoilhalogenidekkel vagy arilszulfoniloxialkanoilhalogenidekkel reagáltatunk melegítés közben. E vegyületek közül egyesek, így pl. a 10-klóracetil-, a 10-(3-klór-propionil)- és a 10-(5-jód-valeril)-akridán már ismert. Néhány (IV.) általános képletű szubsztituált akridán-származék is ismeretes, a többit pedig analóg módon készíthetjük. Az (L) általános képletű végtermékek előállítására szolgáló és sorrendben elsőnek említett eljárással analóg módon készíthetjük az (V.) általános képletű kiindulási anyagokat. Ugyanez vonatkozik a (VII.) általános képletű vegyületekre is, melyek egyébként is az (I.) általános képlet hatálya alá tartoznak. A (III.) általános képletű aminők, valamint a (VI.) általános képletű hidroxivegyületek reakcióképes észterei nagy számban ismeretesek. A találmány bármelyik eljárásváltozata szerint előállított (I.) általános képletű vegyülete-A rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek pl. a szuppozítóriák (kúpok) a hatóanyagból, vagy annak alkalmas sójából és valamilyen semleges zsíralapból készülnek, de szóbajöhetnek a zselatin kapszulák is, melyek a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját megfelelő mole-10 15 20 25 Í0 15 40 45 5fl 55 60 3
