154217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív piridinszármazékok előállítására
ímíi 3 4 2'^piperMiÍ(-lHpiípaiildiino-2jamiiiniop:ropánok Hidrolízise útján állíthatjuk elő. Míg a N^propibinil l^^(2'-piiriidill)^l-pipeiridi , no-2-aimihopropan erős amaigletikus haitás mellett gyengén szedatív (nyugtató) hatást mutat, addig a ballraifoirgaltó izomer ;klb. ugyanilyen fokú aoalgetiiikus (hatás meHött jóval erősebb szedatdv hatással írenidellkezik. Ezzel szemben a jcbbrafo'rgató iziomiér lényegiében hasonló amalgebikus hatáserősség mellett nem szedatív, hanem inkább a központi 'idegrendszerit izgató hatást mutait. A fcoxseeirű gyógyszeres tíherápiában lehetőleg specifikus hialtású gyógyszerekre van szükség, hogy ezekét megfelelően célzottan lehessem a feülönibözo inidákácíilós területeiken alkalmazni. A kívánt alkalmazási céltól függően tehát pl. egy analgetikus hatású szer alkalmazása esetén kívánatos, nemkívániaitios vagy esetileg éppen konibraánidikált lehet a szer egyidejűleg megnyilvánuló jelentékeny szedatív hatása. Így pl. a műtét^előkészítésíhez vagy műtét utáni fájdalorntasliliiapíitásra száhit anaOgetifcuimok esetében a kellő mértékű analgeAus hatás mellett határöziotitáih kívánatos, 'hogy a szernek jelentős mértékű kilkapcsoló és szedatív hatása is legyen, mert a beteginek pszichikai megmyugitaitásira is szüksége van. Ezzel szeimlban krómdlkus fájdalmak ambuláns betegeken való kezelése esetén nem kívánatos, hogy a fájdalomcsillapító szernek szedatív és tompító hatása is legyen, minthogy ezáltal hátrányosan befolyásolnék a beteg felismerő^ és reagálóképességét és ezzel az ,ut^ cai közlekedésiben való részvételi képesséigét is. A balraforgató N-pxopiiondl-N-(2'-j pMidil)-l-piipeiriidiino^amiraoproipán ezért műtét^előkészítési és műftlát utáni fájdalomcsillapítása indikációban sokkal előnyöseblb a vegyület racem vagy jobbraforgató alakjánál,, jókkal 'hatJározottalbb nyugtató és fájdaílbm^kdkapcsoíó tuiajdonságai folytán. A jobbraforgató izomer viszont a központi idegrendszert áíltajánoisian tompító hatás teljes hiánya folyttán lényegesen előny ösebb a nacemalafonái és a baürafoirgato izomernél ambuláns betegek kezelése eseitén. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitel -módijait közelebbről az alábbi példák szemléltetek. 1. példa: Balraforgaitó N-piropionil-N-'(2'-(piiridil:)-l-pi iperidino-2-aimd(niopiropan. 185 g racem N-propiooil-N-i(2'-ipiiriidiil)-l-piiperidiino-2^aimiinopropánt és 1110,25 g L(+)-bo?:'kősavat 1420 ml 'etonfolban oldunk. Az oldatot néhány óira hosszat állnd hagyjuk, majd a levált kristályokat elkülönítjük. 132 g boirkősavas sót kapunk, amelyet 6ÖÖ ml alkoholból még egyszer átkriistályosátunk. ilymodon 107,1 g L(+)-;tairibarátot kapunk, amely 152—'1154° -oin o'vad; [«]20578 = — 316 - (c = 1,04%, metanol), A szabad bázist nátriumhidroxid hozzáadása Útján nyerhetjük; ez olajszerű termék; [«PWa = —47,3° (c = 1,45%, kloroform). A bázis hiidroklor'iídja izopropanolból történő krisitalyosiíbás után 1153—154°-on olvad; [«]20578 = —35° (c=l,04%, metanol). 2. példa: Jolb'brafoirgaitó N-paxjpioniifl-JNÍ^i2'-piridil)-Í-pipeiidáno^-iaimiinoHpropán. Az 1. példában 'leírt módon kapott tartar át anyalügját bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és meglúgösítrjuk. A levált nyers olajszerű jötotorafoirgaibó .bázist D(—)-borkősav segítségévéi, az 1. példában leírthoz hasonló módon tisztítjuk tovább. Az így kapott D(—)-tiartarát 152—164°-on olrwad; [a]205 78 = +iál/75° (c = 1,01 %, .metanol). A szokásos módon felszabadított bázdis forgiatóképessége: [cc]20 57 8 = +47,6° (c = 1,03%, kloroform). A . szokásos módom előállított thidrdkCórid 152—lá4°-on olvad; [«]20 578 = — 52,9° (c=l,3 %, metanol). A kilndulóanyagiként felhasználására kerülő N-propiomil-N-<(l2!'-pi'riiditl)-lHpiperddino-'2-iaminopropáii 0,2 mm Hg-oszüop nyomás alatt 1(53— li55°-on forr, fumaráltja 122'—123°-on olvad, előállítása az alábbi módon történőiét: l^piperidino^Haniihiopropamit (amely 13 mim Hg^oszlop nyomás alattit 78—'8i2°-on foirr és a piperdidinio-aceton Ramey-kobaiJt fcatailizátor jelenliétében ammóniával és hddiroigémnel történő reduktív aminálása útján állítható elő) 2-bróm-ipiritídinniel. reagáltatunk, majd az így bapobt N-'(2'-pMldil)-l-piipe(ridiinio^2^amiinoproipá!nt, amely 0,3 mm Hg-oszlep nyomás alatt 112— 114°-on forr, propionsavanhidriddel aciíezzük. 3. példa: Balraforgató N-aoetil-j íí-(2'-piödil)-l-'piperídino-2^airánopropán. 45 20 g balraforgató N-(2'-piridil)-l-piperidino-2-aiminopropánt 40 ml ecetsavarahidriddel 1Ö óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk 50 és a maradék vízzel felvesszük. Az oldatból nátrtumlbiidroxidoldat hozzáadásaival kicsapjuk a bázist, ezt éterrel felvesszük és az oldatot vízmentes feálíiiumkaribomáton szárítjuk. Az éber lehajtása után á terméket desztilláljuk; az így 55 kapott 115 g szabad balraforgató bázist 0,4 mm Hg-oszlop nyomás alatt 120'—Í2i2°-on forr; [«]20 578 = —6i3,'60° <e = 1%, kloirofoirm). L(+)-borkősav alkoholos oldatának hozzáadása útján álhlbhatjufc elő az L(+)-tartiarátot, 60 amely l72^-l'74°-on olvad, H20 578 = — 33,1° (c = 1,09%, metanol). A kiindulőanyagként felihasználés'ra fcarülő bslEnafiongató 'NH(2'-piridil)-l-piípeiridíiino-2Hamíhoptropám a baliraforigató N-propdDníl-iN^(2''piiridíí)-85 -l-pipeiridíno^-aminopropán (melyet az 1. pél-10 15 20 25 c0 25 40 45 50 55 60 2
