154193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos vegyületek előállítására
154193 képletű vegyületekhez jutunk — ebben a képletben RL —R 5 , X és Hal jelentése azonos a fent megadottal — majd ezeket XVI általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben R6' jelentése azonos a fent megadottal — rézpor és rézklorid jelenlétében 1—12 óra hosszat 50—60 C°-on való hevítéssel reagáltatva XI általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek a fent leírt módon átalakíthatók XII általános képletű vegyületekké. A fent ismertetett eljárásokkal előállított XII általános képletű racém vegyületek önmagukban ismert módon szétválaszthatok optikailag aktív összetevőikre. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten kristályos anyagok, és szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sóikká alakíthatók át. E célból számításba jönnek pl. szerves savakként fumársav, hangyasav, ecetsav, citromsav, maleinsav, borkősav, metánszulfonsav, iszalicilsav, szervetlen savakként pedig sósav és kénsav. A találmány értelmében előállított I általános képletű vegyületek és sóik kitűnnek a központi idegrendszerre gyakorolt gyugtató hatásukkal, mérsékelt vagy gyenge toxicitás mellett. A központi idegrendszerre gyakorolt hatás farmakológiai vizsgálatok szerint egérnél a mozgási aktivitás csökkenésében, görcsoldó hatásban, hexobarbitállal való kölcsönhatásban, ill. amfetaminantagonizmusban és a spinalis reflexek gátlásában nyilvánul meg. A vegyületek egy (része ezenkívül vérnyomáscsökkentő és gyulladásgátló hatású (lásd alább). A példák között felsorolt vegyületek a 2-klór-12,13-dimetoxi-;5-metiP5,6,7>9,10,14bhexahidro-izokinolo[2, l-d]benzo [1,4]diazepin-6-on kivételével nyugtatóan hatnak a központi idegrendszerre, és ezért nyugtatókként, altatókként, nappali nyugtatókként, félelemelnyomókként, izomlazítókként és görcs elleni szerként használhatók. A 2-klór-12,13~dimetoxi-5-metil-5,6,7,10,14b-hexahidroizokinolinó[l2,1-djbenzot 1,4] diazepin-6-on kitűnik különösen értékes antidepresszív tulajdonságaival, és ezért antidepresszivumként használható. Gyulladásgátló hatásukkal kitűnnek a következő vegyületek: 5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolino{2,1-d] benzoyl ,4]-diazepin-6-on, 2Mklór45^(3'^dimetilaminopropil-l,)^5,6,7,9,l'0,14b-hexahidro-izokinolino[2, l-d]benzol[l ,4]diazepinjQ-an, ,(—)-2-1 klór-5-tmetil^5,6,7,9,li0,14b-hexahidro-izokinolo[2,l->d]-benzo[l ,4]-diazepin-<6-on, '•(+)-2-klór-5-metil-5,6,7,9,10,14bJhexahidro-izo:kinolo [2,l-d]benzoíil,4]diazepin-'6-on, 2-klóir-5~metil^5,i6,7,9,l'0,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]-diazepin-6-on, 2^trifluormetil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l l,4]diiazepm-6-on és cisz-2r-klór-5,l, 0-dimetil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on. Vérnyomáscsökkentő hatásúak a következők: 2-klór-5-metil-5,6,7,9,l'0,14b-hexahidro-izokinolo-10 15 20 25 SO 35 40 45 50 [2,l-d]benzo[l,4]-diazepin-6-on, !(+)-2«klór-5-metil-5,6,7,9,il0,l 14b-hezahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]-diazepin 6-on, 5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on, 2--klór-5,10,10-tómetil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepinJ6-on, 2-klór~5-43, dimetilamino-propil-lV-5,6,7,9,l'0,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l ,4]diazepin-6-on, és cTsz-2-klór-5,10-dimetil-5,6,7,9,10,14b4iexahidroizokinoloi[2, l-d]benzo[l ,4] diazepin-ß-on. Fájdalomcsillapító hatásával tűnik ki a 2-trifluormetil-5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on. A napi adag 25-^200 mg lehet, a (+)-2-klór-5-metil-5,i6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepm-6-on esetében 25—150 mg. Az új vegyületek gyógyszerként magukban vagy az orális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszeralakokban használhatók. Alkalmas gyógyszeralakok előállítására a termékeket szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként szóba jöhetnek pl. tabletták és drazsék számára: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinasv stb., szirupok számára: szacharóz-, rnvertcukor-, glukózoldatok és hasonlók, injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok stb. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. Bármelyik fent említett farmakológiailag hatásos vegyület orális alkalmazásra tabletta alakjában a következő összetétellel készíthető ki: 1—2 rész kötőanyag (pl. tragant), 3—10% keményítő, 2—10% talkum, 0,25—1% magnéziumsztearát, megfelelő mennyiségű hatóanyag pl. laktózzal 100%j ra kiegészítve. Amennyiben a bejelentésben alkalmazott IV, V, IXa, IXb, XIII és XIV általános képletű kiindulási anyagok ismeretlenek, önmagukban ismert módon állíthatók elő. A VI, VII, VIII és XII általános képletű vegyületek, hacsak nem minden behelyettesítésük egyidejűen hidrogén, ismeretlenek. Az; alábbi példákban, amelyek az eljárás alkalmazását szemléltetik, de a találmányt semmiképpen sem korlátozzák, minden hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban közlünk, és azok korrigáltak. 55 60 65 1. példa 5,6,7,9,10,14b-Hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo-[ 1,4] diazepin-6-on a) lj(2-amino-fenil)-2-karboxiimetil-il,2,3,4-tetrahidro-izökinolin 2 g l-i(2-amino-fenil)-l,2,3,4-j tetrahidroHÍzokinolin, 3 g etübrómacetát és 1 g trietilamin keverékét 10 ml etnolban 2 1/2 óra hosszat visziszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ezután az oldatot iszárazra pároljuk, a maradványt 20 ml etanolban és 10 ml 2 n nátronlúgban oldjuk, és 3
