154135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-difenil-2-propioniloxi-3-(dimetilaminometil)-3-butén előállítására

3 nálhatók, amikoris a szabad bázist sójává alakítjuk át, a sót leválasztjuk és a sókból a bázist ismét felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad formája és sói közti szoros kémiai rokonság folytán az előzőekben és a következőkben is a szabad bázisokon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is értjük. A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás olyan kiviteli formái is, amelyek szerint az adott eljárás valamelyik lépésében nyert közbenső terméket kiindulóanyagként használjuk fel és a hiányzó reakciólépéseket elvégezzük, vagy az olyan kiviteli formák, amelyeknél a kiindulóanyagokat a reakció közben képezzük, továbbá amelyéknél a reakciókomponenseket adott esetben sóik formájában használjuk fel. így pl. az l,2-difenil-3-(dimetilaminometil)-3-butén-2-olt pl. O-sói, mint O-fémsói, pl. O^alkálifémsói, mint nátrium- vagy káliumsója, vagy O-niagnéziumhalogenid sója, mint magnéziumbromidsója formájában alkalmazhatjuk. Utóbbi eset Grignard-reagenssel való reakció esetén következik be, amikoris a Grignard-reakciónál kiváló komplexet acilező szerrel közvetlenül tovább reagáltathatjuk. A kiindulóanyagokként felhasznált 1,2-difenil-3j(dimetilaminometil)-3-butén-2-olt úgy állíthatjuk elő, hogy dezoxibenzoint a (II) képletű vegyülettel reakcióba visszük és adott esetben a kapott komplex vegyületet elbontjuk. A felsorolt vegyületekkel való * reakciót önmagában ismert módon, előnyösen valamely oldószer vagy hígítószer, pl. éter, mint tetrahidrofurán jelenlétében folytatjuk le. A kapott komplex vegyület elbontását szokásos módon, pl. hidrolízissel végezzük. Ha végtermékként racemát vegyületet nyerünk, akkor azt ismert módon pl. a következőképpen választhatjuk szét optikai antipódokra: A racém bázist valamely megfelelő iners oldószerben oldjuk, majd valamely optikailag aktív savval reagáltatjuk és a kapott sókat pl. különböző oldhatóságuk folytán diasztereomérekké választjuk szét, amelyekből az új bázis optikai antipódjait alkalikus vegyszerekkel való kezeléssel szabadíthatjuk fel. Különösen beváltak optikailag aktív savakként a borkősav, di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav, vagy kinasav D- és L-formái. A szétválasztást pl. úgy folytatjuk le, hogy a kapott tiszta racemátot valamely optikailag aktív oldószerből átkristályosítjuk. Előnyös módon a két optikai antipód közül a hatékonyabbat izoláljuk. Az új vegyületet pl. gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel, amelyek az új vegyületet szabad formában vagy sók formájában valamely enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő gyógyászati szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal való keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények előállítására olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyülettel nem lépnek reakcióba, mint pl. 4 víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelinek vagy más ismert gyógyszert hordozó anya-5 gok. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula, kenőcs és krém vagy folyékony formában, pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió formában szerelhetjük ki. Adott esetben a gyógyászati készítményeket sterilizáljuk 10 és/vagy a gyógyászati készítmények segédanyagokat, mint pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózis-nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy puffereket is tartal-15 mázhatnak. A gyógyászati készítményekhez más, gyógyászatilag hatékony anyagot is keverhetünk • és előállításukat ismert módon végezzük. A találmány részleteit a következő példákban közelebbről szemléltetjük: 20 1. példa: 26,7 g l,2-difenil-3-(dimetilarmnometü)-3-butén-2-olt 100 ml propionsavanhidridben 5 óra 25 hosszat 50 C°-ra melegítünk. A propionsavanhidrid feleslegét vákuumban lepároljuk, a maradékhoz erős hűtés közben lúgos kémhatásig nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk, a keveréket éterrel kétszer extraháljuk, az éteres ki£0 vonatot pedig vízzel mossuk. Az oldat szárítása után az étert lepároljuk, amikoris 1,2-difenil-2-propioniloxi-3J

(dimetilaminometil)-3-butént nyerünk. Ha ezt a vegyületet etilacetátban etanolos só-35 sav oldattal reagáltatjuk, akkor l,2-difenil-2--propioniloxi-3-(dimetilaminometil)-3-butén-hidrogénkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 188 C°. A kiindulóanyagként felhasznált 1,2-difenil-40 -3-(dimetilaminometil)-3-butén-2-olt a következő módon állítjuk elő: 2,3-dibrómpropén benzolos oldatába jéggel való hűtés közben 2 mólekvivalens dimetilamint 45 viszünk be, végül a reakcióelegyet 50 C°-ra melegítjük, amikoris N,N-dimetil-2-brómallilamint nyerünk. A termék forrpontja 76—79 Torr nyomáson 63—64 C°. 50 Keverővel felszerelt lombikban 7,2 g magnéziumot (0,3 mól) kevés jóddal kezelünk, majd 20 ml abszolút tetrahidrofuránt és 0,8 ml etilbromidot adunk hozzá. Gyenge felmelegítés közben a reakciót beindítjuk és 15—20 perc leforgása 55 alatt 50 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott: 49,2 g (0,3 mól) N,N-dimetil-2-brómallilamint csepegtetünk hozzá oly módon, hogy az oldat tartósan forrásban maradjon. A beadagolás után keverés közben a reakcióelegyet további 30 60 percig forrásig melegítjük, míg a magnézium maradékai is feloldódnak. Ezt követően hűtés nélkül 125 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 39,3 g (0,2 mól) dezoxibenzoint csepegtetünk a reakcióelegybe arra ügyelve, hogy az 65 tartósan forrásban maradjon. A reakcióelegyet 2