154101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 3-indolil-ecetsavszármazékok előállítására

154101 3 4 kilenc szénatomot tartalmazó oxiszenhídrogen-szubsztituensekként, ill. egyéb szubsztituensekként az alábbiakat említjük meg: rövidláncú alkoxi-, pl. metoxi-, etoxi-, izopropoxi- vagy ariloxi- vagy aralkoxi-csoportok, pl. fenoxi-, 5 benziloxi-, halobenziloxi-, rövidláncú alkoxibenziloxi és hasonló csoportok, nitro-csoportok, halogénatomok, merkapto- vagy szubsztituált merkapto-csoportok, pl. alkiltio-csoportok, mint metiltio-, etiltio-, benziltio-, feniltio-, halogén^ 10 alku-csoportok, pl. trifluormetil-, trifluoretil-, perfluoretil^, béta-klóretil- és hasonló csoportok, ciano-csoport, haloalkoxi- vagy haloalkiltio-csoport. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyüle- 15 tekét közelebbről az (la), ill. (lb) általános képletű vegyületekkel jellemezzük. E képletekben R2 a fenti jelentéssel rendelkezik, Ar és Het szubsztituált vagy nem szubsztituált aril- vagy heteroaroil-csoportok, amelyek három konden- 20 zált gyűrűnél kevesebbet tartalmaznak, R3 pedig .az indolgyűrű íhomociklusos gyűrűjében szubsztituensként szereplő fentebb jellemzett csoportok. A találmány szerinti eljárást az (1) reakció- 25 vázlaton, az alfa-tl-^p-klórbenzoil^-metil-S-metoxi-3-indolil]-ecetsav előállításán szemléltetjük. A szintézis első lépésében a kiválasztott indolt 3-indolil-karboxaldehiddé alakítjuk át a Vilsmeier-féle reakcióval, vagyis dimetilformamid és foszforoxiklorid. felhasználása útján. A reakciót bázisos kémhatású vegyszer, célszerűen földalkálifémkarbonát jelenlétében végezzük, majd a közbenső termékként képződő 3-dimetilamino-klór-metil-3-indolt, célszerűen lúgos reakciókörülmények között, hidrolizáljuk. A fenti reakció előnyös kivitelezési formája szerint a reakciókomponenseket 0 C° és 35 C° között összekeverjük, majd kb. 50—75 C°-on mintegy 1—3 óra Jiosszat reagáltatjuk. A reagáltatást követően a reakcióelegyet 4—5 pH értékre pufferoljuk, majd vizes alkálifémhidroxiddal, célszerűen nátrium- vagy káliumhidroxiddal hidrolizáljuk. Az acilezési reakciót, amely a találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli formája szerint a következő lépés, úgy végezzük, hogy az előző reakcióterméket alkálifémhidriddel, mint pl. nátriumlhidriddel vagy káliumhidriddel reagáltatjuk, amikoris 'N1

alkálifémsót, pl. nátriumsót képzünk. A kapott alkálisót valamely a reakció szempontjából inersként ható oldószerben valamely aroil- vagy heteroaroil-savhalogeniddel bensőséges módon elkeverjük. Oldószerként előnyösen dimetilformamidot, dimetilformamid-benzolt, toluolt vagy xilolt használunk fel. A reakciót 0 C° és 25 C°, célszerűen 0 C° és 10 C° között végezzük. A 2—6 óra, célszerűen 3—4 óra alatt végbemenő reakció végén a reakcióterméket izoláljuk. Egyik előnyös módszer szerint az izolálást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet kevés savat tartalmazó jeges vízre öntjük és a kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Az 14ielyzetben történő acilezés alternatív módszereként említjük meg azt az eljárást, amelynek során az acilezősav fenolészterét, mint pl. a p-nitrofenilésztert használjuk fel acilezőszerként. A para-nitrofenilésztert úgy állítjuk elő, hogy a savat és a p-nitrofenolt tetrahidrofuránban összekeverjük és az oldathoz tetrahidrofuránban oldott dicikloíhexil-karbonsavdiimidet adagolunk. A képződött diciklohexiljkarbamidot szűréssel eltávolítjuk és a nitrofenilésztert a szürletből visszanyerjük. Acilezőszerként felhasználhatjuk azonban az acilezősav anhidridjét, azidjét vagy tiofenolészterét is. Bármely acilezőszer használata esetén, a 3-indolil-karboxaldehid acilezését úgy végezzük, hogy a nevezett anyag nátriumsóját képezzük vízmentes oldószerben nátriumhidrid beadagolásával, majd a nátriumsóhoz adjuk az acilezőszert. Az 1-helyzetben acilezett 3-indolil-karboxaldehidet nem bázisos körülmények között alkohollá redukáljuk. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy bázisos reakciókörülmények esetén az 1--helyzetben levő aroil- vagy heteroaroil-szubsztituens könnyen lehasad, ezért a redukciót olyan művelettel kell végezni, amelynek során bázisos vegyszerek felhasználása elkerülhető. Bármely szokásos, nem bázisos jellegű redukciós műveletet alkalmazhatunk az l-acil-3-indolil-karboxaldehid redukciójára. A jelen találmány szempontjából előnyös módszer szerint valamely di-rövidláncú-alkilaminoboránt, mint a dietil-, dimetil-, diizopropil- vagy dibutilamino-boránt alkalmazzuk savas reakciókörülmények között. Savforrásként célszerűen valamely rövidláncú alifás savat, mint az ecetsavat vagy propionsavat használjuk fel. A redukciós reakciót kb. 80—140 C°, előnyösen kb. 90—120 C° között végezzük. A reakció időtartama az alkalmazott hőmérséklettől függ. Jó hozamot nyerhetünk 5—60 percig, előnyösen 10—20 percig tartó reakcióperiódus alkalmazásával. A redukciós reakciónál alkalmazott oldószerként valamely savat tartalmazó iners oldószert, mint pl. valamely savat tartalmazó rövidláncú alkanolt, pl. metanolt vagy etanolt is felhasználhatunk, előnyösebb azonban, hogyha egyedüli oldószerként ecetsavat vagy propionsavat alkalmazunk. A reakcióterméket bármely szokásos módon izolálhatjuk. Például úgy járhatunk el, hogy a reakciópartnereket vízzel elkeverjük és ezáltal a reakcióelegyet a reakcióperiódus végén kicsapjuk. A fenti aldehid-alkohol redukcióra alternatív módszerként a katalitikus 'hidrogénezést is felhasználhatjuk. Ennek megfelelően pl. az aldehidet, a szuszpendált hidrogénező katalizátort, mint pl. 10°/o palládiumot tartalmazó aktívszén tartalmú rövidláncú alkanolban, -mint metanolban vagy etanolban felvesszük és hidrogén légkörben 20—35 C° között hidrogénezzük, míg a szükséges mennyiségű hidrogént a reakcióelegy 10 15 20 25 S0 £5 40 45 50 55 60 2