154092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiramicin-monoészterek előállítására
154092 jelen találmány értelmében az ilyen diészterek alkoholízise vagy hidrolízise útján állítjuk elő, olyan alkoholizáló-, ill. r hidrolizálószerek segítségével, mint a metanol/ etanol, alkáliák, savak és hasonlók. A találmány'szerinti eljárással szelektíven a spiramiein-molekula 3-helyzetű hidroxilcsoportján észterezett monoészterekhez jutunk. Így tehát a jelen találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, a spiramicin monoésztereinek oly módon való előállítását, hogy a spiramiein-diészterekben a dimetilamino-csoport szomszédságában levő, 10-thelyzetű észter-kötést alkoholok, mint metanol vagy etanol, ill. alkáliák vagy savak segítségével hidrölizáljuk. Hidrolizálószerként a jelen találmány szerinti eljárásban tiszta alkoholok vagy vizes alkoholos oldatok egyaránt használhatók. Használhatunk továbbá olyan fajta vegyületeket, mint nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy ammóniát tartalmazó vizes alkoholos oldatokat, továbbá szerves vagy szervetlen savakat, mint sósavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, hangyasavat vagy hasonlókat tartalmazó savas oldatokat is. A találmány szerinti hidrolízis-reakció közelebbi reakciókörülményei az alkalmazásra kerülő hidrolizálószer természetétől függően választandók meg. így pl. 80%-os vizes metanol hidrolizálószerként való alkalmazása esetén elegendő, ha a spiramicin-diészter és a vizes metanol elegyét 24 óra hosszat hagyjuk 60 C° hőmérsékleten állni. A reakcióidő hosszabbra nyújtása nem előnyös, minthogy a hidrolízis tovább haladhat és szabad spiramicint kapunk. Így tehát a reakciókörülményeket oly módon kell megválasztaná, vagyis a reakcióhőmérsékletet és a reakcióidőt úgy kell megszabni, hogy a monoészter képződésének befejeztével a reakciót megszakíthassuk. Az .alábbiakban példaképpen megadjuk néhány reakcióra és néhány hidrolizálószerre vonatkozóan az előnyös reakciókörülményeket: Reakció Hidrolizálószer Hőfok Idő 10 15 Diace tatból monoacetát 80%-os metanol Diacetátból monoacetát 10% Na2 C0 3 50%-os metanolban Diacetátból 10%, ammónia monoacetát metanolban Dipropionátból monopropionát 80%-os metanol 60 C° 20 óra Dipropionátból monopropionát 0,1 n HCl 37 C° 48 óra 26 60 C° 24 óra 20, C° 30 perc 20 C° 30 perc A találmány szerinti eljárással előállítható spiramicin-monoacetát és spiramicdn-monopro^-20 pionát jellemző tulajdonságait az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze: I. táblázat Elemi analízis Spiramicin-Spiramicinmono- monor acetát propionát C 60,58% 60,95% H 8,80% 8,54% N 2,90% 2,85% Olvadáspont 117—120 C° 112—115 C° pKa (ionizációs állandó) 6,9 7,0 Infravörös abszorpciógörbe 1. ábra 2. ábra Aeetilcsoport 1,95 mól 2,1 mól 40 Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti eljárással nyerhető spir amicin-származékok, mint a spiramicin-monoacetát és spiramicin-monopropionát, magánál a spiramicinnál erősebb gyógyászati hatással rendelkeznek. Ezek-II. táblázat Elhullások száma az egyes napokon összes Adag 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. elhullás napon száma Ellenőrző kísérlet Spiramicin 1,25 mg monopropionát egerenként 5 4 10 Spiramicin 5 mg egerenként — — 2 5 — 1 1 — 1 — 10 Spiramicin monoacetát 1,25 mg egerenként — 3 2 — 1 1 — 1 — 8 — • 2 1
