154062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-aminoalkil-csoporttal szubsztituált teofillin származékok előállítására

154062 8 4 zéssel végzik el, ezután már mód nyiluk az alkoholos kristályosításra. A legjobb kihasználás 75—80%. Az a) és b) módszernek közös hátránya tehát, hogy a végtermék bázist csak a sóképzés iután lehet a melléktermékektől megtisztítani, ami veszteséget jelent. Azt találtuk, hogy a 7-[^-hidroxi-^-(metil-^-hidröKÍ-etilBmino)^riapil]Jteofil!lin. nikotinát (II) kitűnő termeléssel és. nagy tisztaságiban állítható elő, ha T-f^hidroixi-yJ^-hiidriOKi-etilamino)^!«pil] teofilüin-nikíotiiniátoit (I) fonmaldiéhiddel, vagy formaldehidet a reakció során leadó vegyülettel egyidejű redukció mellett reagáltatunk a mellékelt rajzon ábrázolt reakció szerint: CH2

0 redukció II Az irodalomban önmagában ismert módszer szekunder amin bázisok mettilezéise reduktív kondenzációval. (Monográfia: Houben—Wyl: Methoden der Organischen Chemie, XI/1 [Stuttgart 1907.] 641; 650 old. Org. React. Vol. V. 301 o. Vol. IV. 147. o.) Az eddig isimért valamennyi ilyen reakciótól eltérő és új taMltaányunkbam az, hogy a reduktív metilezést egy bázis sóján hajtjuk végre és Ugyanazzal a savval képezett sót kapjuk meg végtermékként; tehát egy protonizált amint viszünk formaldehiddel reakcióba. Kiindulási anyagként a 7-{^-Mdroxi-y!(^4iidroxi-etilarnino) ^propil]-teofilün^-nikotinát szolgál. Ez a só nikotinsawal a megfelelő bázisból (4 343/'62 japán szabadalom) nikotinsaivval közel elméleti termeléssel képződik alkoholban:. A bázis alkoholból kitűnően kristályosodó színtelen anyag. A metilezést elvégezhetjük bármely formaldehidet adó anyaggal, így formaldehiddel, paraf ormaldehiddel stb. Előnyösen formaldehid oldat és valamilyen kémiai redukáló szer vagy katalitikus hidrogéinezés segítségével hajthatjuk: végre. Eljárásunk különösen előnyösen foganatosítható, ha redukálószerként hangyasavat használunk. A kiindulási és a végtermék is kitűnően oldódik hangyasavban; a reduktív metiiezéis nyeredéke közel elméleti. Egy mól amin-nikotinátria- előnyösen minimálisan 1,1 mól formaldehidet veszünk; a reagens feleslege nem zavar:. A hangyasav, mely oldószerként is szerepel:, célszerűen nagy ífeleslegben van. A reakció előnyös végrehajtási módja, hogy a nilkotiníátot l

(3) vele egyező súlyú, vagy annál valamivel több hangyasavban (90—99%-os) feloldjuk és: 1,2 mól 35%-os formaldehid oldattal vagy paraformaldehiddel melegen reagáltatjuk. A reakció idő 3—:8 óra. A reakció befejeztével a, fölös: reagenseket vákuumban [ledesztüláljuk, majd a ihangyasav nyomokat alkoholos melegítéssel távolítjuk el. Az alkoholos oldatból a termék igen tiszta: állapotban:, az elméletit megközelítő termeléssel kristályosodik ki, további tisztítására nincs szükség. Katalitikus reduktív metilezés esetében a I. vegyület oldatát 1,1—3 mól formaldehiddel rövid ideig melegítjük, majd katalitikusan hidrogénezzük. Oldószerként víz, alkoholok, előnyösen 96%-os etnol szolgálhat. Katalizátorként a szokásos fém és fémsó katalizátorok, előnyösen palládium használható. A reduktív kondenzációt 20—100 C° között, 1—20 atm. nyomáson, előnyösen 60 C°-on 5—10 atmoszférán végezzük. A reakció időtartama 1—3 óra. A redukció befejeztével szűrés után bepárolunk, a maradékot forró alkoholban felvesszük, melyből tiszta állapotban kapjuk meg a terméket. A találmány előnye, hogy melléktermék mentes tiszta végtermék keletkezik kitűnő kihasználásban, mely gyógyszer célra további tisztítás nélkül felhasználható. Eljárásunk további részleteit a példákban mutatjuk be. Példák 1. 1:2,6 g i(0,03 mól) 7-.[^-hidroxi-7-(-Múdroxi-etil^mino)-propil]-teofillin-nikotinátot (I) feloldunk 13,8 g (0,3 mól) hangyasavban, majd 3,3 g (0,037 mól) 35%-os formaldehidet adunk hozzá. A tiszta oldatból melegítés hatására széndioxid fejlődés indul meg; a melegítést a gázfejlődés csökkenéséig szüneteltetjük, majd forraljuk a tiszta oldatot még 8 óráig. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot 130 ml etnollal forraljuk 12 órán át. Kihűlésre 12,5 g (96%) 7-|/-hidroxi-7-(metil-^-hidroxietil-amíno)-propil]-teofillin-nikotinátot nyerünk, színfelen kristályok formájában. Op.: 179—181 C. 2. 12,6 g (0,03 mól) I. vegyületet feloldunk 260 ml 96%-os etanolban melegítve. Hozzáadunk 6,6 g (0,07 mól) 35%-os formaldehid oldatot és 15 percig forraljuk az oldatot, ezután rázóautoklávban 5 g 8%-os csontszenes palládiummal 60 C°-on hidrogénezzük 10 atm. nyomáson. A hidrogén felvétel 1—3 óra alatt befejeződik. A forró oldatot szűrjük, a fölös reagenst és az oldószert bepároljuk, a maradékot 130 ml forró etanolban felfőzzük. Kihűlésre 11.5 g (88,5%) termék válik ki; op.: 179—181 C°. 3. 29,7 g (0,1 mól) 7-[/?-hidroxi-y-<|S-hidroxi-etil-amino)-propil] teofillint feloldunk forralás közben 300 ml 96%-os etanolban, majd hozzáadunk 12,31 g (0,1 mól) nikotinsavat kevergetés közben. Hűtésre két nap alatt 40,25 g (96%) I. vegyület kristályosodik ki. Op.: 127— 130 C° (bomlik); etanolból kristályosítható. N számított: 20,0%. N talált: 19,63%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 7-[j#-hidroxi-yj(metil-^-hidroxi-etilamino)-propilpteofillin-nikotinát előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-(/-hidroxi-y-(A-hidroxi-etilamino)-propil]-teofillin-nikotinátot formaldehiddel, vagy formaldehidet a reakció folyamán leadó vegyülettel egyidejű redukció mellett reagáltatunk. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2