154050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-ecetsav-származékok előállítására
154050 vakkal [képezett sóinak vizes oldatait ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk. A találmány szerinti új vegyüleitek antidepresszív tulajdonságait Giurgaa és munkatársai módszerével i(Med. Exp. '9, 2í4!9—62 {1963]) vizs-gáltufc Mim. patkányokon. 10' mg/kg1 testsúly szufofcután adagolt tetrabenazin olyan állapotot idéz elő, amely a megfigyelés két órája alatt azzal jeleimezheitő, hogy i(a) az állatok: 90%ánál a szemhéjak lecsukódnak, és >(b) az állatok 98%nánál a reakcióképesség teljesen megszűnik. A tetralbenzin. befecskendezése előtt 1 'áriával a tanulmiányozanldó termék egy bizonyos dózisait adjuk be az állatoknak. Megkeressük a termeiknek azt a minimális dózisát (DE50 mg/kg testsúly), amely azt eredményezi, hogy az álatoknak legalább 50%-ánál a szemhéjak nyitása és a reakcióképesség norimálissá válik. E vizsgálatban a találmány szerinti eljár ásásai előállított lkát vegyületet használtunk, amelyeket A-val iü. B-vel jelölünk: Ai-tarméfc 3 2K2H(N-dietil^amáno)-eitil]-2-tflenil-va jsavas etilészter; A találmány szerinti új vegyületeik előállítására az öltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 2 - [3-(N-dietil4amino) -etil] -2 -f enil-va j savas etilészter előállítása 0,1 mól 2-fenilr-vajsavas etilésztert oldunk 50 ml vízimenites dimetil-foirmamidban, de hozzáadjuk 2,4 g nátriunvhidírid: i&0 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját. A reafccióelegy hőmérsékletét 115 percen át 50—60' 'C°^on tartjuk. Az elegy hőmérsékletét szobahőfofcra hűtjük, majd! hozzáadjuk 0,1 mól 2Hdlietil-aminoHklór-etán 25 ml toluollal készített oldatát, és 8 órán. át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakeióellegyet 100 ml benzollal felvesziszüfc, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 2n vizes sósav-oldattal extraháljufc. A savas oldatokat benzollal (mossuk, majd 2n vizesi nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A Mgös oldatot benzollal extraháljük, a benzotas extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuiumiban lehajtjuk:, és a maradékot ledesztállálljuk. A kapott 2~[2-i(iN-dietil-amino)-etil]~2-fenil-vajsavas etiléiszter forrpontjai 111— 114 €70,005 Hg mm. 2. példa: 2-'[2rt(N-<di:etilf -a:min|o)-etil : ]-2r-fenil-valeriánsavas etilészter előállítása Mindenben az 1. példa szerinti, módon, járunk el, azonban S^fenil-valeriánsavas etilész^térből indulunk: ki. B-termék: 2-(,24(N-dietil-a!mino)-etil]-2-fenil-valeriánsavas etilészter, és e vegyületek hatását összehasonlítottuk antiidepresszív hatékonyság szempontjából két ismert ilyen hatású kereskedelmi vegyülettel (C és D termiek); ezek: C-termék: N-'fS-dimetil-aminot-propilJ-iimino^dibenzil (Imipramin) 5 D-terimiák: N-(3r-metál-amino-propil)-imino-dibenzil (DM1). Az alábbi I. táblázatiban a vizsgált vegyületek aktivitását a DMI hatékonyságának %-ában fejezzük ki, aminek alapján jól kitűnik a ta-10 lálmány szerinti vegyületek kedvező hatása. Az A-tenmék hatékonysága 2— 300% a DMI-hez (D-termék) képest, minthogy az A-vegyületből 6—9 mg/kg mennyiség ugyaniolyan, antidepresszív hatást eredményez, mint a D-ter-15 mékből 18 mg/kg 20 60 18 6 vagy 9 I. táblázat Termék x 100 = 200—300%) A B 25 C D Aktivitás %-ban (DMI — 100%) 2O0—300 100—3010 100 100 A termékként kapott észter forráspontja 132—134 C7i0,01 Hg mim. i0 3. példa: 2n[l2i-i(lN-(dietil^aminio)i -etil;]-2v-tfeniil-propion:savas etilészter előállítása Mindenben az: 1. példa szerinti módon járunk q[. el, azonban 2-fenil-propionsavas etilészterből indulunlk ki. A termékként nyert észter forráspontja 105— 107 C°/0,006 Hg mm. 40 4. példa: A fentebbi módszerek valamelyikével az alábbi vegyül eteket állítjuk elő: 2^[2-i(N-<dietil-1 aimi!no)-.etil]-3-'metil-J2-tfenil^vajg savas etlilészter; fp.: Ii3i3 C°/0,0il Hg mim; 2-[2-(N-diietil^an^ino)~/etil]-.3-m)ötil-i2i-(fienil-valeriánsavas etilészter; f. p.: 97—98 C°/0,001 Hg mm (három desztillálás után); 2-[2j(N-diei til-iamino)-etil]-i2-fenil-i kapronsavas 50 etilészter; f. p.: 124—126 C70,01 Hg mm. A találmány oltalmi köre nem terjed ki a 2-[2-J(N-dietil-aimino)-etil]-2-fenil-vajsavas etilészterre, minthogy ezt a vegyületet Tutwiller és munkatársai (J. Org. Chem. 19, -910 [1954]) 55 már elkészítették, és megemlítik genge görcsoldó hatását. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új fenileeetsav-származéikok előállítására — amely képletben a sziubsztituensek jelentése a következő: X = egyenes vagy elágazott, 1—5 szénatomot 65 tartalmazó alkilr-gyök, 2
