154040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására
154040 Patkányok naponta 21 mg/kg-ot 4 héten át tünet nélkül tűrtek. Napi 61 mg/kg a 4. kísérleti héten enyhe nyugtalanságot és a súlynövekedés csekély lassulását okozta. Napi 232 mg/kg határozott mérgezési tüneteket váltott ki, és a 4. kísérleti héten egy állat kimúlt. A klinikai laboratóriumi vizsgálatok (vér- és vizeletvizsgálat) mindhárom csoportnál patológiailag leletmentesek. b) Kutya A VI vegyületet zselatinkapszulákban 4—4 kutyáiból (2 (hím és 2 nőstény) álló 3 csoportnak különféle adagolással beadva 4 héten át vizsgáltuk a hatást, kontroliképpen 20 állatot kezelés nélkül megfigyelve. A megfigyeléseket a 3. táblázatban foglaltuk össze. 3. táblázat Szubakut toxicitás (kutya) átlagos napi anyagfelvétel 15 mg/kg/nap 45 mg/kg/nap 135 mg/kg/nap mortalitás 0/4 0/4 2/4 tünetek nincs enyhe kábultság. , rendszerkábultság, ataxia és izomrángás, telenül fellépő hányás, 2 rendszertelenül fellépő hányás, állatnál erős hasmenés hasmenés, (részben véres) súlynövekedés rendes rendes súlycsökkenés táplálékf elvétel rendes rendes a táplálékfelvétel erős csökevérvizsgálat leletmentes leletmentés nése leletmentes klinikai kémiai leletmentes leletmentes 2 állatnál magas foszfatázérték " vizsgálatok és 1 állatnál egyértelműen magas SGPT-végérték vizeletelemzés leletmentes leletmentes leletmentes Napi 15 mg/kg-ot minden kutya tünet nélkül eltűrt. Napi 45 mg/kg kezdetben enyhe kábultságot okozott, amely 14 nap után ismét elmúlik, továbbá rendszertelen hányást, 2 állatnál pedig erős hasmenést. A klinikai laboratóriumi vizsgálatok (vér- és vizeletvizsgálat) normális leletet mutatnak. A legnagyobb adag, napi 135 mg/kg határozott mérgezési tüneteket okoz. Minden állatnál kábultság, ataxia és izomrángás mutatkozik, amit rendszertelen hányás és részben véres hasmenés kísér. B) Farmakodinamika (1) Szedatív-neuroleptikus hatások Ezekben a vizsgálatokban a VI vegyületet tartairátként aükalmaztuk. a) Egér Narkózis potenciálás 20 mg/kg tiopentál intravénásán egérre enyhén narkotikus hatást (oldalrafekvés) vált ki, amely átlag 0,7 percig tart. Narkózispotenciálásról beszélünk, ha az alvás tartama a vizsgálandó anyaggal való előkezelés hatására több mint 2 percre meghosszabbodik. ED50 -nel a vizsgált anyagnak azt az adagját jelöljük, amely az állatok 500 /tránál 20 mg/kg i. v. tiopentál narkotikus hatását potenciáim képes. 35 40 45 50 55 60 65 4. táblázat Narkózispotenciálás (egér) Anyag ED50 mg/kg szubkután VI VII VIII Mozgékonysággátlás 53,0 3,8 33,5 Az egerek mozgékonyságát olyan ketrecben határoztuk meg, amelyen két fénysugarat bocsátottunk keresztül, megállapítva a fénysugarak megszakításának a számát. Csillapító hatásként meghatároztuk egyrészt a spontán mozgékonyság gátlását, amikoris az egereket 60 perccel az anyag szubkután befecskendezése után 10 percre a ketrecbe tettük, másrészt a D-amfetaminnal (2 mg/kg szubkután 15 perccel a ketrecbe helyezés előtt) mesterségesen fokozott mozgékonyság gátlását. ED50 az az adag, amely a spontán és amfetamm-moizgékomysiágot 5©%~kal csökkenti. 5. táblázat Mozgékonyságcsökkenés (egér) Anyag VI VII VIII ED50 mg/kg szubkután spontán amfetamin után 22,5 22,0 3,4 0,7 64,0 68,0 3
