154033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-acetildigitoxin előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1965. XII. 18. (PO—359) Lengyelországi elsőbbsége: 1964. XII. 19. Közzététel napja: 1967. IV. 22. Megjelent: 1968. II. 18. 154033 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: A 61 k Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Ozarowski Aleksander, Dr. Märcinkiewicz Stefan, Warszawa, Lengyelország Tulajdonos: Kutnowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Kutno, Lengyelország Eljárás alfa-acetildigitoxin előállítására 1 A találmány tárgya eljárás ailfa^acetilidigitoxin előállítására a béta-acetildigitoxin izomerizációja útján. A gyógyászatban felhasznált alfa-acetildigitoxin ismert előállítási eljárása abban áll, hogy 5 a digitoxint acetilezik, a képződött béta-acetildigitoxint izolálják, majd alfa-acetildigitoxinná való átalakítása céljából izomerizációnak vetik alá. Az izomerizáclós eljárást úgy folytatják le, hogy a béta-acetildigitoxin oldatát szerves po- 10 láros oldószerekben melegítik. A szokásos eljárást úgy végzik, hogy a béta-acetildigitoxin metanolos oldatát forrpontig felmelegítik. A felmelegítés közben a béta-acetildigitoxin részben izomerizálódik, a képződött alfa-acetildigi- 15 toxint pedig kristályosítással választják le. Ha az izomerizációt és a kristályosítást több ízben felváltva megismétlik, akkor végül is 60%-os elméleti hozam érhető el. Ennél magasabb hozamot nem sikerült elérni, mivel a melegítés 20 közben mellékreakciók zajlanak le, főként digitoxin kiképződik, ez utóbbi pedig az alfa-acetildigitoxin kristályosítását megnehezíti. A találmány szerinti eljárással az alf a-acetildigitoxin a béta-acetildigitoxin izomerizációja 25 útján megközelítően elméleti hozammal állítható elő. A találmány szerinti eljárás azon alapszik, hogy a béta-acetildigitoxin apoláros szerves oldószerekben képzett oldatából adszorbensek 30 segítségével adszorbeált béta-acetildigitoxint az aMa-változattá izomerizáljuk, amikoris egy egyensúlyi állapotot érünk eV, amelyben az alfa-izomér aránya a béta-izomérhez képest mintegy 3:2. Különösen előnyös az a körülmény, hogy a fenti eljárás nemcsak emelt hőmérsékleten, pl. 40 C°-on, hanem már szobahőmérsékleten, sőt 0 C" közeliében; is lefolytatható, ezáltal pedig melléktermékek képződése teljesen kiküszöbölhető. Az egyensúlyi állapotot szobahőmérsékleten kb. 20 óra letelte után érjük el, emelt hőmérsékleten az egyensúlyi állapot gyorsabban kialakul. A találmány szerint kiindulóanyagként tiszta béta-acetildigitoxint használunk fel, ezt apoláros szerves oldószerben, pl. kloroformban feloldjuk, majd tetszés szerinti adszorbensen adszorpciónak vetjük alá, niimellett a béta-acetildigitoxin oldatból való tökéletes adszorpciója végett megfelelő mennyiségben használunk fel adszorbenseket. Azt tapasztaltuk, hogy főként aktív alumíniumoxidnak adszorbensként való felhasználása esetén kapunk különösen kedvező eredményt. Az adszorbenst állóágyon alkalmazhatjuk, vagy pedig a,z oldattal elkeverjük. Az izomedizációs folyamat egyensúlyi állapotának elérése után az acetildigitoxint az adszorbensről valamely apoláros szerves oldószerrel teljes mértékben eluáljuk, az eluátumot pedig előnyösen 40 C°-ot meg nem haladó hőmérsék-154033