154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására

IS magnéziumszilikáton adszorbeáljuk. A kloroform-benzol (1 :1), kloroform-metanol (2 : 8) eleggyel és metanollal végrehajtott eluálással izolált olajos l-(3-dimetilaminopropil)-i

(3,5-dihidro)-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-on etiléter és 5 petroléter (forrásponttartomány: 30—60 C°) elegyében való hosszabb állás után kristályossá válik. Op.: 61—64 C°. A szabad bázist 50 ml metanolban oldjuk és 60 ml, 5%-os éteres oxálsav hozzáadásával io l-.(3-dimetilaminopropil)-3,5-díhidro-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on-oxaláttá alakítjuk. Op.: 184— 187 C°. Kitermelés: 7,4 g. A termék metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 186—187 C°-on olvad. 15 12. példa: 15 g 3,5-dihidro-7-metoxi-4,il-benzotiazepin-2({lH)^on 150 ml dimetilformanüdfoan készült 20 szuszpenzióját keverés közben 0 C°-ra hűtjük és 4,67 g nátriummetilát 23,1 ml metanollal készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át 0 C-on keverjük, majd 14 g gamma-dimetilaminopropilkloxidot csepegte- 25 tünk be, és 2 órán át 50 C°-on, végül 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer nagyrészét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloriddal felvesszük, vízzel kétszer mossuk, majd 3 n sósavval kétszer extra- 30 háljuk. Az egyesített savas extraktokat éterrel mossuk, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosftjuk és metilénkloriddal kétszer extrafháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vá- 35 kuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos l-(3-dimetilaminopropil)^3,5~dihidro-7-metoxi-4,l-benzotiazepin-2(lH)K>nt 1 n metanolos sósavban oldjuk, majd étert adunk hozzá. A termék kiváló hidrokloridja 199—202 C°-on olvad. 40 Kitermelés: - 10,6 g. Metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után op.: 200—202 C°. A kiindulási anyagként használt 3,5-dibidro-7Hmetoxi-4,l-benzotiazepin-2(lH)^on előállítása a következőképpen történhet: 45 35 g ö-TOetoxi^-nitrotoluol, 37,1 g N-bróm-iszukcinimid és 3,5 g dibenzoilperoxid és 350 ml széntetraklorid elegyét 250 wattos infravörös lámpával hevítve 6 órán át refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szűrjük. A 50 szürletet híg nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 90 ml acetonlban oldjuk és keverés közben óvatosan 16,9 g nátriumhidroxid és 24,3 g 80%-os 55 tioecetsav 200 ml vízzel készült oldatával keverés közben 0 C°-on óvatosan elegyítjük. Az elegyet 4 napon át szolbahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A vizes fázist jégecettel meg- eo savanyítjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos 2->(5-<metoxi-2-nitro-benzü-<mer- g5 14 kapto)-ecetsav éter és petroléter (forrásponttartomány: 30-~60 C°) elegyéből kristályosodik, op.: 105—107 C°. A termék éteres átkristályosítás után 107—109 C°-on olvad. 52,3 g 2-{5-jnetoxi-i2-nitro-benzilmerkapto)-ecetsavat 1200 ml etanolban 30 C°-on 6 atm. nyomáson 5 g 10%-os palládlumszén katalizátor jelenlétében a hidrogéwfelvétel megszűnéséig hidrogénezünk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml xilolban felvesszük és 12 órán át refluxáljuk. Az elegy lehűtésekor kiváló nyers kristályos termék 196—198 C°on olvad. Az anyalúgból további, 192—196 C°-on olvadó anyag izolálható. A nyers termékeket együttesen metanolban oldjuk, az oldatot derítőszén nel 3 órán át refluxáljuk, majd szűrjük. Az oldószert (forró vízfürdőn ledesztilláljuk. A visszamaradó kristályos 3,5-dihidro-7~metoxi-4,l-ibenzotiazepin-2(lH)-on olvadáspontja metanolos átkristályosítás után 202—203 C°. 13. példa: 9,6 g 6-klór-3,5-diihidro-4,l-benzotiazepin-2-(lH)-on és 2,2 g nátriumamid 100 ml dioxánban készült oldatát 20 órán át keverés közben refluxáljuk. Az elegyet 60 C°-ra hűtjük, óvatosan 6,6 g gamma-dimetilamino-propilklorid és 10 ml dioxán oldatával elegyítjük. 4 órán keresztül keverés közben refluxáljuk, majd lehűtjük és 5 ml metanol hozzáadása után vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml etilacetáttal mossuk és 2 n sósavval kétszer extraháljuk. A vizes extraktot etilacetáttal mossuk, 3 n nátriumihidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat ismét egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 6-klór-l-i(3-dimetilami~ nopr opil)-3,5-dihidro-4,1 -benzotiazepin-2 (1H)-ont feles mennyiségű 1 n metanolos sósavbar oldjuk, majd étert adunk hozzá. A kiváló kristályos 'hidroklorid olvadáspontja 205—207 C°. Kitermelés: 5,4 g. A sósavas só «netanol-etiléter elegyből való átkristályosítás után 206— 208 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 6-klór-3,5-dihidro-4,l-foenzotiazepin-2i(lH)-on előállítása a következőképpen történhet: 50 g 2-klór-6-nitro-toluol, 52 g N-bróm-szukcinimid és 1 g di-benzoilperoxid 400 ml széntetrakloriddal képezett oldatát 25 órán át refluxáltatjuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szürletet híg nátriumhidroxiddal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és toepároljuk. A maradékot 100 ml acetonban oldjuk, majd óvatosan, keverés közben 0 C°-on 33,3 g 80%os tioecetsav és 23,1 g nátriumhidroxid 300 ml vízben készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk, kloroformmal kétszer mossuk, ecetsavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulffát felett szárítjuk és vákuum-7