154011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bezodiazepin-származékok előállítására
3 154011 4 használhatók gyógyászati készítmények alakjában, melyek a vegyületeket vagy sóikat enterális, pl. orális vagy parenterals felhasználásra gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozókkal keverékben tartalmazzák. E készítmények előállítása során oly anyagokat használhatunk, amelyek a vegyületekkel nem lépnek reakcióba, ilyenek a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztéarát, talkum, növényi olajok, gumik, polialkilénglikolok, vazelin vagy egyéb ismert hordozók. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium vagy kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. Kívánt esetben sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb gyógyászatilag hasznos anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) képletű kinazolin-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) képletű a- vagy ^-oximot, ahol Rj és R2 jelentése a fentiek szerinti, az (V) általános képletű ketonnal, ahol R3 jelentése a fentiek szerinti, reakcióba hozzuk. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (V) képletű ketont reakcióközegnek használhatjuk. Ügy is eljárhatunk azonban, hogy közömbös szerves oldószert használunk, előnyösen olyat, amelyben az oxid oldható, így pl. kis szénatomszámú alkanolt, mint metanolt, etanolt és hasonlókat, étert, dioxánt, tetrahidrof uránt, to,<»-dimetoxi-dietilétert, szénhidrogént, pl. benzolt, toluolt és hasonlókat. A reakciót közönséges, magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha a (IV) képletű a-oximot reagáltatjuk, ajánlatos a reakdóközeghez nehéz fémsót is adnunk. A nehéz fémsó anionja érdektelen és lehet szerves vagy szervetlen anion, előnyösen az utóbbi. Különösen előnyösnek találtuk a réz(II)so:k, pl. réz(Il)szulfát hasznalatát, azaz a reakciónak ily sók jelenlétében való végrehajtását. A réz(II)szulfát mennyisége tetszés szerinti. Azt találtuk, hogy a rézi(II)sók, pl. réz(II)szulfát különösen a (IV) képletű a-oxim és az (V) képletű keton reakcióját befolyásolja előnyösen. Az (V) képletű vegyület reakcióját a (IV) képletű ^-oximmal nehéz fémsó jelenlétében úgy hajtjuk végre, miként azt az «-oxim esetében leírtuk, de foganatosíthatjuk bázisos vagy lúgos katalizátor jelenlétében is. A katalizátor mennyisége nem lényeges. A katalizátor lehet szervetlén vagy szerves vegyület; a bázisos katalizátor célszerűen piridin és hasonlók, a sav katalizátor pedig halogénhidrogénsav, pl. sósav, brómhidrogén, ecetsav és hasonlók. A következő példák részletesebben megvilágítják a találmány tárgyát. Az olvadáspontok korrigáltak.' 1. példa: 3,2 g (10 mmól) 6-klór-2-klórmetil-4,2-dihidro-2-metil-4-fenilkinazori'n-<3-oxid 250 ml éterrel készített szuszpenziójához 3,0 g (27 mmól) kálium-terc.butoxidot adunk. Az elegyet 0,5 órán át kavarjuk. Az elegyhez ezután 100 ml 10%-os nátriumhidrogénikarbonát oldatot, 100 ml vizet és 100 ml metilénkloridot adunk. A reakció befejezése után narancssárga szilárd anyagot szűrünk le és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot a fenti narancssárga szilárd anyaggal egyesítjük és etanolból átkristályosítjuk, amikoris 7-klór-l,2-dihidro-3-metilénJ 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 163—162 C° (bomlás közben). Etilacetátból való átkristályosításkor narancssárga tűket kapunk, olvadáspont 157—163 C° (bomlás közben). 2,0 g (6,23 mmól) 7^klór-l,2-dihidro-3-metilén~5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4r oxid 75 ml etanollal készített oldatát hidrogénnel, közönséges hőmérsékleten és légköri nyomáson 3 g nedves Raney nikkel katalizátor alkalmazásával redukáljuk. A felhasznált hidrogén térfogata 367 ml (kb. 15 mmól). A reakcióelegyet ammóniával semlegesítjük, a katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban besűrítjük, amikoris sárga kátrány marad vissza. Ezt 100 ml metilénkloridban feloldjuk és az oldatot 100 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatásakor visszamaradó maradékot éterben feloldjuk és 50 g alumíniumoxidon átszűrjük. Az első 200 ml^t összegyűjtjük, vákuumban besűrítjük és a maradékot hexánból kristályosítjuk, amikoris 7-klór-2,3--dihidro-3-metil-5-f enil-1 H-l ,4-benzodiazepint kapunk, olvadáspont 118—121 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 2-amino-54dórben2ofenon-a-oximot, 100 ml acetont és 0,5 g finomra őrölt réz>(II)szulfát-pentahidrátót 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Rövidesen sárga termék kristályosodik ki. A reakcióelegyet közönséges hőmérsékletre lehűtjük és a terméket leszűrjük. 75 ml vízben újra szuszpendáljuk, megszűrjük és vízzel mossuk, hogy a rézszulfátot eltávolítsuk. 6-klór-l,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenil-kinazolin^3-ox: dot kapunk, sárga prizmák alakjában, olvadáspont 200—220 C°. 200 g 6-klór-l,2-dihidro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot és 200 ml klőr-2-propanont adunk 2 liter etanolhoz, 0,5 liter benzolhoz és 2 ml koncentrált sósavhoz. Az elegyből ezután Vigreux-kolonnán át oldószert desztillálunk le. 80 perc lefolyása alatt 1,5 litert fogunk fel. A reakcióelegyet lehűtjük, 2n ammóniumhidroxiddal semlegesítjük és a terméket 1 liter jeges vízzel lecsapjuk. A csapadékot összegyűjtjük és etanollal, majd éterrel mossuk, amikoris 6-klór-2-klórmetil-l ,2-dihidr o-2-metil-4-f enil-10 15 20 25 "0 35 40 45 50 55 60 2
