154008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazinok előállítására
154008 gyofab, mint a leggyakrabban használt étvágycsökkentő-szer, vagyis az amfetamin megfelelő értéke. Az amfetaimin alkalmazásának az a nagy hátránya van, hogy az étvágycsökkentéssel egyidejűleg a központi idegrendszerire is izgató 'hatást gyakorol. Ez a (mellékhatás a találmány szerinti új vegyületekből teljesen (hiányzik, ennék folytán a szóban focngó vegyületek az ismert szerekhez képest sokkal specifikusabbak és mellékhatásoktól mentesek. A következő táblázat világosan szemlélteti az új vegyületek alkalmazásával étert műszaki haladást. Táblázat DL50 egéren Étvágycsökkentő hatás Példatengeri Terápiás, szám malacon index g/kg s, c. s. c. g/kg 6 0,180 0,0003 600 8 1,000 0,0005 2000 12 0,080 0,005 160 Amfetamin 0,02,5 0,003 9 A szakirodalomból számos s-triazin származék ismeretessé vált. Ezeket a vegyületeket ezidáig különösen a műanyagok területién, továbbá igen elterjedten kártevőírtószerként alkalmazták. Az s-triazin származékok: gyógyászati tulajdonságainál a Sniolin-Rapoport „s-Triazines and Derivatives" c. szaikkönyv 185. oldala azt ismerteti, hogy egyes ammelinéte'reknek antihisztamin hatása van. A fentiek aliapján szakember számára tehát igen meglepőnek minősíthető, hogy a triazin vegyületek közül az új vegyületek étvágycsökkentő tulajdonságot mutatnak. Az fi) általános képletű vegyületek egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogén csoportokat tartalmazhatnak az 1R1 és/vagy Rj alMlamino- és dialMIawiino szubsztituensekben. Szánhidrogén-ícsoportokkiént pl. a következők jönnek számításba: metil-, etil-, prepái-, izopropil-, butil-, szék. butil-, terc. butil-, amil-, oktil-és nonil-esopoirt. Az Rí és R2 gyökök összes szénatomszáma legalább 3 és legfeljebb 11. Az előnyös vegyületekben az Rí és Ro gyökök butilamino-, terc. butilamino-, amilamino-, metiletil-amino-, dietilamino-, metilpropilamino-, etilpropilamiino-, diptropilamino-, pirrolidinil- és piperidinil-csoportot jelentenek, mimellett az RÍ és R2 gyökök összes szénatomszáma legalább 5 és legfeljebb 9 lehet. Az előnyös vegyületekiben az Alk szühsztituens rövidszénláncú alkiléngyök, amely az oxigénatomot az oldalláne nitrogénatomjával összeköti. Az R3 és R4 gyökök pl. hidrogén-, metil-, etil-, izopnopil- vagy butilcsoportot jelentenek. Közbenső vegyületként alkalmazhatók az olyan származékok, amelyekben R3 vagy R3 és R4 hidrogént jelent, mivel ezekből olyan végtermékek állíthatók elő, ahol R3 és R4 alkil-csoportot jelentenek. Az ilyen reakciókat önmagában ismert eljárással végezzük, amikoris valamely bázisos nitroigénatomon. levő hidrogénatomot alkilialogeróddel, valamely dialkilsziuifáttal vagy szulfonsayalkilészterrel viszünk reakcióba és így a hidrogénatomot alkil-5 gyökkel kicseréljük, Az alkilgyökkel való kicserélés reduktív alkilezéssel, pl. formaldehid, acetaldehid, butilaldéhid vagy aceton segítségével történhet. Az előnyös vegyületekben az R3 és R 4 gyökök az oldallánc nitrogénatomjával 10 együtt morfolinil-, pirrolidinil- vagy dietilamino-gyököt képeznek. A taliálmáiny szerinti (I) általános képletű új triazinok oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amely képlet-15 ben Rí és R2 rövidsziénláncú alkilamino-, rövidsaénláncú dialkilamino^, pirrolidinil-, piperidinil- vagy morfolino-gyököt jelent, valiamely Üli) általános képletű bázisos alkohol alkálisójával, mely képletben K3 , R 4 és Alk az <I) általános 20 képletben megadott jelentéssel rendelkeznek, kondenzációs reakcióba viszünk. A kiindúlóanyagként használt vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatók. 25 A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az eljárásváltozatok is, amelyeknél kiindulóanyagként az, eljárás bármely szakaszában nyert közbenső terméket használjuk fel és ezekkel a hiányzó műveleti lépéseket elvégezzük, vagy 30 amelyeknél a kiindulóanyagokat reakció közben képezzük. A találmány szerinti eljárást részletesen az alábbi kiviteli példák szemléltetik. 85 1. példa 1,5 g fémnátriumot melegítés és nedvesség kizárása mellett feloldunk 40 ml 2-dietilamino-etanolban. A kapott oldatot 10—20 C°-ra hűtjük le és 12,85 g 2,4-bisz-dietilamino-6-íklór-40 -1,3,5-triazint adunk hozzá. A gyengén exoterm reakciót egy óra leforgása alatt 130 C°-ra való melegítéssel fejezzük, be. A reakcióelegyet 10—20 C°-ra hűtjük le és pH-értékét 4n sósavval 2—3-na állítjuk be. Az 45 elegy hőmérsékletét jég hozzáadásával 20 C° alatt tartjuk. A képződött vizes aldatban levő kismennyiségű szennyezéseket éterrel extraháliuk, majd, a vizes elegy pH-értékét kálium-hídroxid oldattal 7—8-;na állítjuk be. Majd, 10 g 50 káliumkarbonátot adagolunk a . reakcióelegyhez és azt kloroforménál extraháljuk, amikoris az 1,3,5-triazin származék, kloroformos oldatát nyerjük. Ezt az oldatot aktívszénnel derítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 55 maradékot nagyvákuumban desztilláljuk, amikoris, színtelen olaj formájában 15,1 g 2,4-bisz-dtietiilamino-e-iíai'-diétilaminoMetoxi) -1,3,5-triazint kapunk, amelynek fórrpontja 0,01 Hgmm nyomáson 140 C°, törésmutatója n20 o =• 1,5061. 60 máson 140 C°, törésmutatója n20 D =1,5061. A kapott új vegyület könnyen oldódik benzolban, éterben, metilénkloridban és metanolban. Vízben oldhatatlan és bázisos jellegű. Sósavval hidrogénklorid-sót képez. A hidrogénklo-65 rid-só vizes oldatának előállításánál a kapott 2
