153956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxipropilaminszármazékok előállítására

153956 7 8 A készítményekhez tartósítószereket, mint propü-p-hidroxibenzoátot vagy benzilalkoholt, valamint felületaktív anyagokat, mint hoszszábbláncú zsírsavak mono-, di- vagy triésztereit is adhatjuk. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények lehetséges összetételére vonatkozólag az alábbi példákat adjuk: Injekció-oldatok: 1 g l^(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 1,80 g metil-p-hidroxibenzoát 0,20 g propil-p-hidroxibenzoát 9,0 g nátriumklorid 4,0 g „Polysorbat 80" (amerikai gyógyszerkönyvi minőség) vízzel feltöltve 1000 ml-re. Tabletták: 20 mg l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 335 mg tejcukor 60 mg burgonyakeményítő 25 mg talkum 5 mg magnéziumsztearát 5 mg zselatin Végbélkúpok: 15 mg l^(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi~3--ízopropilamino-propán 1500 mg végbélkúp^massza Drazsék: A drazsé összetétele ugyanolyan lehet, mint a tablettáké. A találmány szerinti új vegyületek előállítási eljárásának gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: a) l,2-epoxi-í3^(2-metiltiofenoxi)-propán 11,92 g (0,065 mól) 2-metil-tiofenolt feloldunk 5,4 g 0,134 mól) nátriumhidroxid 110 ml vízzel készített oldatában, majd az oldathoz 20 C° alatti hőmérsékleten 15,7 g (13,4 ml = 0,17 mól) epiklórhidrint csepegtetünk. Az elegyet éjjelen át szobahőfokon keverjük. A rétegeket ezután szétválasztjuk és a vizes réteget 30—30 ml kloroformmal háromszor kirázzuk. A szerves oldószeres rétegeket egyesítjük és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. A főfrakcióban 1,96 g l,2-epoxi-3~(2-metiltiofenoxi)-propánt kapunk, amely 0,20 mm Hg-oszlop nyomás alatt 106—108 C°-on desztillál át. b) l^(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán-hidroklorid 1,96 g (0,010 mól) l,2-epoxi-3-(2-metiltiofenoxi)-propánt 7,5 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz hozzáadjuk 1,2 g (0,021 mól) izopropilamin 1,2 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet ezután 2 óra hosszat melegítjük 60 C° hőmérsékleten. A reakció befejezése után az oldószert és az izopropilamin feleslegét vákuumban elpárologtatjuk. A kapott bázis Ugrómból történő átkristályosítás után 87,5—90,5 C°-on olvad. Ezt a bázist absz. etanolban oldjuk és 4 n alkoholos sósavoldattal éppen megsavanyítjuk. Az oldatot azután absz. éterrel hígítjuk. A kikristályosodó nyers l-{2-metiltiofenoxi)-2--hidroxi-3-izopropilamino-propán-hidroklorid 117—123 C°-on olvad. Alkohol és éter elegyéből történő egyszeri átkristályosítás után 125— 127 C°-on olvadó terméket kapunk. 2. példa: ' l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-terc.butilamino-propán-hidroklorid Az 1b. példában lírthoz hasonló módon járunk el, de izopropilamin helyett terc.butilamint alkalmazunk; így a fenti hidrokloridot nyerjük, amely 94—96 C°-on olvad. 3. példa: l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-(l-metil-3--fenilpropil-amino-propán-hidroklorid Az lb. példában leírthoz hasonló módon járunk el, izopropilamin helyett azonban 1-metil-3-fenilpropilamint alkalmazunk; ily módon a fenti hidrokloridot kapjuk, amely 121—127 C°-on olvad. 4. példa: l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-ciklopentilamino-propán-hidroklorid Az lb. példában leírthoz hasonló módon járunk el, izopropilamin helyett azonban ciklopentilamint alkalmazunk; ily módon a fenti hidrokloridot kapjuk termékként, amely 153— 156 C°-on olvad. 5. példa: l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-allilamino-propán-hidroklorid Az lb. példában leírthoz hasonló módon járunk el, izopropilamin helyett azonban allilamint alkalmazunk; ily módon a fenti hidrokloridot kapjuk, amely 104—105 C°-on olvad. 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 4