153956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxipropilaminszármazékok előállítására
153956 l-(2-metiltiofenoxi)-24iidroxi-3-terc.butil-amino-propán, l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-'(l-metil-3-fenilpropilamino)-propán, l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-ciklopentilamino-propán, l-(2-etiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán, l-(2-etiItiofenoxi)-2-hidroxi-3-terc.butilamino-propán, l-(2-n-propiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-terc.butil-amino-propán, l-(2-n-propiltiofenoxi)-2-hidroxi-3~(l-metil-3--fenilpropilamino)-propán, l-(2-szek.butiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-allilamino-propán, l-(2-terc.butiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-ciklopentilamino-propán, valamint e vegyületek gyógyszerészeti szempontiból elfogadható savakkal képezett sói. A találmány szerinti vegyületekkel sókat képező savak példáiként a következők említhetők: sósav, kénsav, brómhidrogénsav, foszforsav, szulfaminsav, borkősav, citromsav, oxálsav és ecetsav. A találmány szerinti új vegyületek béta-szimpatolitikus hatását Ringer-oldatban felfüggesztett izolált cavia-atriumkészítményen vizsgálták, frekvencia-számláló segítségével. Az ilyen készítményben N-izopropil-noradrenalin hozzáadása útján frekvencia-növelés idézhető elő. Azt vizsgáltuk, hogy ez a frekvencia-növelés milyen mértékben ellensúlyozható, ha a N-izopropil-noradrenalint megelőzően valamely e találmány szerinti vegyületet adunk a készítményhez. Ennek során megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen erősebb béta-szimpatolitikus hatásúak, mint az említett ismert (I) általános képletű vegyületek. Így pl. azt találtuk, hogy az l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán tízszer olyan erős hatású, mint az (I) általános képletű vegyületek sorában legaktívabbnak ismert l-(3-klórfenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán. Narkotizált kutyán kimutatható volt, hogy a béta-szimpatikomimetikus hatású vegyületek által kiváltott szívfrekvencia-növekedés és vérnyomáscsökkenés ellensúlyozható, ha valamely e találmány szerinti vegyületet infundálunk a béta-szimpatikomimentikum beadása előtt. E vizsgálat során bebizonyosodott továbbá, hogy az l-(2-metiltiofenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán ilyen alkalmazásban is lényegesen nagyobb hatású az l-(3-klórfenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánnál. A találmány szerinti vegyületek az ilyenfajta szerkezetű termékek szintézisére önmagukban ismert eljárási műveletek alkalmazásával állíthatók elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben Rx jelentése megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, M pedig hidrogénatomot vagy alkálifématomot képvisel — egy (IV) általános képletű vegyülettel — e 5 képletben R2 jelentése megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, R3 pedig egy Hal—CH 2 —OH— vagy OH 10 CH2 —CH— képletű csoportot Hal halogénato\/ O mot, R 4 pedig hidrogénatomot vagy benzilcsoportot képvisel — reagáltatunk és a kapott 15 reakciótermékből az esetleg jelenlevő benzilcsoportot lehasítjuk. Ezt a reakciót előnyösen valamely oldószer, pl. alkohol, mint etanol, továbbá dioxán, dimetilformamid vagy víz jelenlétében folytat-20 hatjuk le. A benzilcsoport lehasítása a szokásos módon, pl. nátriummal, cseppfolyós ammóniában vagy alkoholban való redukálás útján történhet. A (III) általános képletnek megfelelő vegyü-25 letek résziben maguk is újak. Ezek pl. oly módon állíthatók elő, hogy O-merkaptoanilinből indulunk ki, ezt alkilhalogeniddel, pl. alkiljodiddal vagy alkilbromiddal alkilezzük, majd a reakcióterméket a diazóniumvegyületen ke-20 resztül a megfelelő fenolszármazékká alakítjuk át. A (IV) általános képletnek megfelelő vegyületek önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy 35 l,3-dihalogén-propanol-2 vegyületet vagy egy epihalogénhidrint valamilyen (V) általános képletű aminnal — e képletben R2 és R 4 jelentése megegyezik a (IV) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — reagál-40 tatunk. Az így kapott halogénhidrinből a szokásos módszerekkel, pl. erős lúggal való kezelés útján nyerhetjük a megfelelő epoxidot. A (II) általános képletnek megfelelő új vegyületek előállítása a találmány szerinti eljá-45 rás egy másik kiviteli alakja értelmében oly módon is történhet, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben Rx jelentése megegyezik a (II) általános képlet alatt adott meg-50 határozás szerintivel, R 5 egy CH 2 —CH— vagy 55 O Hal—CH2 —CH— vagy egy R 6 OOC—CH— OH OH csoportot, Hal halogénatomot, R6 pedig egy alku- vagy aralkilcsoportot képvisel — egy (V) általános képletű aminnal reagáltatunk, az esetleg jelenlevő amidcsoportot azután redu-60 káljuk és a reakciótermékben esetleg jelenlevő benzilcsoportot a fentebb említett módon lehasítjuk. E reakcióhoz oldószerként pl. az amin alkalmazható. Adhatunk azonban a reakcióelegyhez 65 valamely poláros oldószert, pl. etanolt is. 2
