153927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-3-on származékok előállítására
9 Az oldatot vákuumban kb. 100 ml-re betöményítjük, szűrjük és híg ecetsavval megsavanyítjuk. A nyerstermék metilénkloridos extrakciójakor sárga gumiszerű anyagot kapunk. Metilénklorid-hexán elegyből ttörténő 5 átkristályosítás után 160—163 C°-on olvadó, krémszínű prizmák alakjában N^(í2J benzoil-4-klór-fenn)-gliein-oximo't nyerünk. Metanol-metilénklocrid-hexán elegyiből és vizes etanolból elvégzett további átkrisitályosítá- io sok után színtelen, 165—168 C°-on olvadó tűket kapunk. 6. példa: 15 52 g (200 millimól) 2-klór-5-nitro-benzoí fe i no'ii és 41 g (400 millimól) glicin-etilészter 50 ml vízmentes piridinben készült oldatát keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. További 21 g gliein-eül- 20 észtert adunk hozzá és a visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralást 6 órán keresztül folytatjuk, majd a reakicióelegyet vákuumban betöményítjük és vízbe öntjük. Az elegyhez feles mennyiségű nátriumhidroxid ol- 25 datot adunk, majd metilénkloriddal extraháljuk, az extraktot mossuk, nátriuniszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kismenynyiségű metanolban oldjuk és a metanolos oldatot erős keverés köziben, lassan, 450 ml jég- 30 hideg n sósavhoz adjuk. Az elegyet 25 C°-on 17 órán át keverjük, majd a metanol nagy részét vákuumban 25 C°-on eltávolítjuk, a maradékot lehűtjük, híg nátriumhidroxid oldattal meglugosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. 35 Az extraktot mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos nyerstermék tisztítását oly módon végezzük, hogy a benzoics oldatot rövid, 260 g III. aktivitású semleges alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon 40 szűrjük, a benzolos eluátumot bepároljuk és a maradékot metilénklorid-hexán elegyből átkrisíályosítjuk. Sárga, 124—127 C°-on olvadó kristályok alakjában N-(2~benzoil-4-nitro-fenil)-glicm-etil-észtert kapunk. A termékből vett analí- 45 zis-minta metilénklorid-hexán elegyből végzett átkristélyosításafcor 12,8—130 C° olvadáspontú sárga tűkristálydkat nyerünk. 30 g (91,4 millimól) N-(2-benzoil-4-nitro-fenil)-glicm-etil-észter és 6,95 -g (100 millimól) 50 hidroxilamin hidroklorid 150 ml vízmentes piridinben képezett elegyét 21 órán keresztül keverés közben visszafolyiató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot rövid Vigreuxoszlopon végrehajtott lassú desztilláld óval betö- 55 ményítjük, míg mintegy 100—110 ml desztillátum gyűlik össze. A betöményített oldatot 500 rnl jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. Metanolos átkristályosítás után 167—169 C° olvadáspontú N-(2- 60 ^benzoil^-niitro-feni^-glicin-etilMészter-oximot kapunk. A metilénlklorid-hexán elegyből történő újabb átkristályoísítás után nyert, sárga prizmákban kristályosodó termék olvadáspontja 173—175 C°. A termék az 1. példában ismerte- 65 10 tett módon a megfelelő benzodiazepinr-származékká alakítható. 7. példa: 52 g (0,2 mól) 2-"klór-5-nitro-benzofenont, 20 g (0,22 mól) szarkozint, 2150 ml etanolt és 29 ml (40,5 g, 0,4 mól) trietilamint keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 27 órán keresztül forralunk. Az elegyet vákuumban bepároljük, a maradékot híg nátriumhiddoxid oldat és éter között megosztjuk. A viszszamaradó oldhatatlan anyagot leszűrjük 'és a szürlet két rétegét elválasztjuk. A csapadékot a vizes réteghez adjuk és az elegyet 3 n ecetsavval megsavanyítjuk (pH = kib. 4). A kiváló csapadékot leszűrjük, kévés vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Aeeton-hexán elegyből történő átkristályosítás után 161—163 C°-on olvadó sárgia prizmák formájában N-i (2-benzoil»4-nitro-fenil)-N-metu-glicint kapunk, mely az 1. példában leírt módszer szerint a megfelelő benzodiazepih-származékká alakítható. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-.3-on-származékok előállítására (mely képletben Ei jelentése hidrogéniato'm, halogénatom vagy trifluormetil-esoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szématoimszámú alkil-csoport és A jelentése piridil-, helyettesítetlen fenilvagy halogénatommal, vagy trifluormetil-esoporttal mono-Jhelyettesítétt fenil-gyök), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületst (mely képletben Rj, R2 és A jelentése a fent megadott, és R jelentése hidroxi-, kis szénatornszámú alkoxi-, ariloxi- vagy amino-csoport), intramolekuláris kondenzációnak vetünk alá. (Elsőbbség: 1964. október 1.) 2. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-S-om-származékok előállítására (mely képletben Rí jelentése nitro-csopoirt; R2 jelentébe hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport és A jelentése piridil-, helyettesítetlen fenil-, vagy halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal mono-helyettosített fenil-gyök)',. azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képlétben Rj., R2 és A jelentése a fent megadott és R jelentése hidroxi-, kis szénatoniszámú alkoxi-, ariloxi- vagy amino-csoport) intramolekuláris kondenzációnak vetünk alá. (Elsőbbség: 1965. október 1.). 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén hidroxi-csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületeket alkalmazunk és az intramolekuláris kondenzációt inert szerves oldószerben történő melegítés útján hajtjuk végre. (Elsőbbség: 1964. október 1.) 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (IX) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (mely képletben R3 je-5
