153927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-3-on származékok előállítására

11S927 mely inert szerves oldószerben való melegítéssel hajtjuk végre. A melegítés hőmérséklete széles határokon belül változhat, célszerűen 25—-300 C°-os hőmérséklettartományban, ezen belül előnyösen 80—200 G°-«n dolgozhatunk. A 5 reakció foganatosításához alkalmas oldószerek széhhidrogétttak, pl. aromás szénhidrogének, mint xilol stb.; halogén-tartalmú szénhidrogének, mint etiléndiklorid stb.; éterek, pl. dioxán, etilén-glikol éterei, 'teteahidrofurán, di- 10 izobutil-éter stb.; továbbá bázikus, nitrogéntartalmú heterocrkfiklJs oldószCTek, pl. piridin, piperidin stb. lehetnek. A fenti inert szerves oldószerek el egyei is felhasználhatók. A (II) általános képletű észterek vagy ami- 15 dok (ahol R jelentése kis szénatomszámú alkosd-, ariloxi- vagy amino-csoport) intramolekular is kondenzáziója több módszer szerint hajtható végre. A (II) képletű észterek és amidok közvetlenül a megfelelő, (I) képletű vegyületté 20 cikiizálhatök. A gyűrűzárást előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy a (II) képletű észtert vagy arniŰöt valamely heterociklikus oldószerben, mint például piridinben, célszerűen katalizátor, pl. piridin hidroklorid jelenlétében me- 25 legítjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (II) képletű észtereket és amidokat élőbb a megfelelő amino-eoetsavakká hidrolizáljuk, melyek a gyűrűzJárási reakció előnyös kiindulási anyagait képezik. 30 A (II) képletű amino-acetát észterek vagy aminoaoetaimidok a megfelelő amino-eoetsavvá való hidrolízisét savas vagy lúgos hidrolízissel, szobahőmérsékleten, vagy annál magasabb, illetve alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük 35 el. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a megfelelő észtert vagy amidot savas vagy lúgos, vizes közegben, szobahőmérsékletnél magasabb hőfokon refluxáljuk. A (II) képletű származékok új vegyületek, 40 melyek oly módon állíthatók elő, hogy valamely N-i(2-aroil-fenil)^glioinsziármazékot hidroxilaminnal oximmá alakítunk, majd a kapott oximot redukáljuk. Találmányunk szerint az oxim-klözbenső termékek a (IV) általános kép- 45 létnek felelnek meg (ahol R, Rt, R2 és A jelentése a fent megadott). A (IV) képletű oximok valamely (V) általános képletű N-(2-aroil-fenil)-glicin származék (ahol R, Rí, R2 és A jelentése a fent megadott) 50 és hidroxilamin, vagy valamely hidroxilamin só, pl. hidroxilamin hidroklorid szerves oldószerben végrehajtott reakciójával állíthatók elő. E célra bármely, az adott .reakciókörülmények mellett inert szerves oldószer felhasználható. 55 Oldószerként előnyösen bázikus, nitrogén-tartalmú oldószerek, pl. piridin alkalmazható. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban magasabb hőmérsékleten dolgozhatunk. Az eljárás különösen elő- 60 nyös foganatosítási módja szerint a reakciót a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. Az oximnak a megfelelő (II) képletű vegyületté történő redukcióját kémiai vagy katali- $5 tikus redukcióval egyaránt elvégezhetjük. Á redukció például cinkkel és vizes alkoholos ammóniával, vagy katalitikus hidrogénezéssel, pl. nikkel vagy szénre lecsapott palládium-katalizátor jelenlétében hajtható végre. Amennyiben a (II) képletű vegyületek a megfelelő oxim redukciójával nem állíthatók elő, úgy ismert módszerekkel, pl. a megfelelő amino-vegyületből Sandmeyer-típusú reakcióval, vagy a szubsztituensek közvetlen bevitelével, például halogénezés vagy nitrálás útján nyerhetők. A fV) képletű vegyületek többféleképpen állíthatók élő. Előállításuk pl. az ismert (Vl-a) képletű vegyületekből történhet (mely képletben Rí, R2

és A jelentése a fent megadott). E reakciónál kiindulási anyagaként pl. előnyösen alkalmazhatók az elábbi vegyületek: 2-Tamino-5-klór-benzofenoii, 2-J

amino-5-metil-benzofenon, 2-ammo-5-nitro-Jbenzofenon, 2-amino-5-trifluormetil-benzofenon, 2^mino-§-nitro, 2'-fluor-benzo'fenon, 2-amino-!5,2'-diklór-ibenzofenon, 2--amíno^5-klór-2'-fluor-benzofenon, 2-amino-2'-fluor-benzofenon, {2-aminobenzoil)-piridin és (2-amino-5-klór-benzoü)-piriain. A. (V) általános képletű új vegyületek a (Vl-a) képletű vegyületek alkilezésével állíthatók élő. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben, például kis szénatomszámú alifás alkoholban, dioxánbán, tetrahidrofuránban stb. végezhetjük el. A reakció széles hőmérséklettartományon belül, előnyösen azonban magasabb hőmérsékleten foganatosítható; célszerűen a reakcióelegy reflux hőmérsékletén dolgozhatunk. Alkilezőszerként a (VII) általános képletnek megfelelő haloecetsavak, haloecetsavészterek és haloacetamidok alkalmazhatók (mely képletben X jelentése halogén azaz bróm, klór, jód, vagy fluor és R jelentése .a fent megadott). A (VII) általános képletű alkilező szerek előnyös reprezentánsai az alábbi vegyületek: brómecetsav, etilbrómaeetát és brómaeetamidok, mint «-brőm-acetamid, N-kis szénatomszámú alkil-a-bróm^aeetamid és N,N-di-kis szénatomszámú alkil-a-bróma cet amid. Á fenti .vegyületek bróm-származékai helyett a többi halogén-vegyületek is alkalmazhatok, előnyösen azonban a bróm- és klór-származékok nyerhetnek felhasználást. A (V) képletű vegyületek oly módin is előállíthatók, hogy (Vl-b) általános képletű, ismert vegyületeket -.(mely képletben Y jelentése nitro- vagy trifluormetil-csoport, valamint A és X jelentése a fent megadott) (VIII) általános képletű vegyületefckel reagáltatunk (mély képletben R és R2 jelentése a fent megadott). (VIII) képletű vegyületként például glicin, kis szénatomszámú gliem-alkilészterek, mint glicin-etilészter stb. és glicin-amidok, mint a glicin primer, szekunder vagy tercier amidjai alkalmazhatók. A (Vl-b) és (VIII) képletű vegyületek reakcióját előnyösen valamely inert szerves oldószerben, magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Oldószerként pl. dimetilformamid, alko-2