153917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminotiofén-származékok előállítására
153917 hasadt le, hanem a karboxil-funkció is karboxilát-anionná alakult át. A kapott reakciótermékek tisztítása a szokásos módon, átkristályosítással vagy az esetleg jelenlevő szennyezésekkel és melléktermékekkel 5 szemben szelektív oldóképességű oldószerekkei való kezelés útján történhet. A szabad karbonsavak adott esetben olymódon is tisztíthatók, hogy a savat vizes alkáliban oldjuk és frakcionált lecsapással választjuk el a nem kívána- 10 tos melléktermékektől. Gyógyászati célokra az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek akár szabad sav alakjában, akár e savak valamely szervetlen vagy szerves bázissal, mint alkáli- ill. földal- 15 kálihidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogénkarbonátokkal, trimetilaminnal vagy dimetilaminoetanollal képezett sói alakjában alkalmazhatók. A bázisos észterek valamely szervetlen vagy szerves savval képezett só, pl. halo- 20 genid, szulfát vagy acetát alakjában is felhasználhatók. Ezeket a vegyületeket adott esetben valamely más hatóanyaggal és/vagy galenikus segédanyagokkal is kombinálva alakíthatjuk a szokásos gyógyszerkészítményekké, pl. tablet- 25 tákká, drazsékká, oldatokká, végbélkúpokká, kenőcsökké, porokká stb. Az észterek és amidok adott esetben elnyújtott hatástartamú készítményekké is feldolgozhatók. 30 A találmány szerinti eljárás termékei főként antiflogisztikus (gyulladásgátló) és antipirétikus (lázcsökkentő) hatásaikkal tűnnek ki. Így pl. a patkányokon végzett láb-ödéma-próba során a 3-(2',3'-dimetil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4) orá- 35 lis beadás esetén 150 mg/kg adagban erős gyulladásgátló hatást vált ki, amely 150 mg/kg fenilbutazon ilyen hatásával hasonlítható össze. Az antiflogisztikus hatás világosan megnyilvánul a tengerimalacokon végzett UV-erythema- 40 próba esetében is, amikoris az említett új vegyület 12,5 mg/kg orális adagban ugyanolyan mértékben gátolja az erythema kifejlődését, mint 12,5 mg/kg fenilbutazon. Az ismert dimetil-aminofenazon ezt a hatást csak 150 mg/kg 45 adagban mutatja. Az ismert vegyületekkel szemben a 3-(2',3'- dimetil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4) még egy igen lényeges előnnyel rendelkezik; ez a vegyület nyulakon már 10 mg/kg szubkután adagban ugyanolyan lázcsökkentő 50 hatást mutat, mint 25 mg/kg szubkután beadott dimetilaminofenazon, míg a fenilbutazon e próba során még 100 mg/kg adagban sem mutat gyakorlatilag semmilyen lázcsökkentő hatást. A találmány szerinti új vegyületek akut toxi- 55 kussága viszonylag csekély; nagyságrendileg hasonló, sőt inkább kedvezőbb, mint az összehasonlításul fent említett ismert vegyületeké, amelyek évek óta a legjobb rendelkezésre álló gyógyszereknek minősülnek ezen a terápiai te- 60 rületen. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 65 1.' példa: a) 3-(3'-trifluormetil~anilino)-tiofén-karbonsav-(4). 152 g 3-(3'-trifluorrnetil-anilino)-4-cián-tiofént 80 ml metanolban oldunk és az oldatot 10 C° hőmérsékleten sósavgázzal telítjük. A reakciótermék lassan kikristályosodik. 3 napi állás után a lombik tartalmát 2 liter etilacetátban oldjuk. A kapott oldatot jeges vízzel négyszer mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, azután az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 193 g terméket kapunk. 213 g nátriumhidroxid 800 ml víz és 300 ml metanol elegyével készített oldatával a fenti maradékot 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A metanolt ezután vízsugár-vákuum alatt eldesztilláljuk az elegyből, a visszamaradt vizes oldatot 1 liter vízzel hígítjuk, aktívszénnel derítjük, majd híg sósavval megsavanyítjuk. Az ennek hatására kicsapódó terméket leszivatással elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 3-(2-trifluormetil-anilino)-tiofén-karbonsav-<4) hozama 90 g; a termék 174 C°-on bomlás közben olvad. Ezt a nyers terméket etanolból kétszer átkristályosítjuk; az így kapott tisztított termék 178 C°-on olvad bomlás közben. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő a megfelelő cián-tiofénekből kiindulva az alábbi további hasonló vegyületek is: b) 3-(2',3'-dimetil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), op. 142 C° (boaml.): ugyanez a vegyület előállítható olymódon is, hogy 3-(2',3'-dimetil-anilino)-4-cián-tiofént vizes-metanolos káliumhidroxidoldattal zárt edényben addig hevítünk 120 C° hőmérsékleten, míg a reakcióelegy kivett próbája vízzel való hígítás esetén gyakorlatilag tiszta oldatot nem ad, majd a képződött szabad karbonsavat a fent leírt módon elkülönítjük; c) 3-(2\6'-diklór-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), op. 194° (boml.); d) 3^(2'klór-6'-metil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 49%, op. 177 C° (boml.); e) 3-(2',6'-dimetil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 47%, op.. 169 C° (boml.); f) 3-(4'-izopr opil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 55%, op. 159 C° (boml.); g) 3-(4'-etoxi-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 54%, op. 149 C° (boml.); h) 3-j (2',4',6'-trimetil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 58%, op. 177 C° (boml.); i) 3-(3',4'-dimetil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 62%, op. 151 C° (boml.); j) 3-(2'-chlor-anilmo)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 68%, op. 198 C° (boml.); k) 3-(2',4',! 6'-triklór-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 45%, op. 224 C° (boml.); 1) 3-(2',3'-diklór-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 68%, op. 264 C° (boml.); m) 3-(2'-kiór-5'-metil-anilino)-tiofén-karbonsav-(4), hozam 61%, op. 165 C° (boml.); n) 3-(2',4',6'-triklór-5'-metil-anilino)~tiofén-karbonsav-(4), hozam 49%, op. 223 C° (boml.); 3
