153834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
i 153834 4 hőmérsékleten, savanyú közegben hajtjuk végre. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban végrehajtott szétválasztás Diels—Alder-féle addicióra és az addiciós termék izomerizálására azzal az előnnyel jár, hogy a kívánt piridinszármazékot lényegesen magasabb kitermeléssel nyerjük ki. így a találmány szerinti eljárással 2-izopropil-4,7-dihidro-l,3-dioxetinből és 4-meíil-5-etoxi-oxazoIbóI, mint kiindulási anyagokból, az alábbi 1. példa szerint leírt módon eljárva, a kitermelés piridoxin-hidrokloridra 87%, míg ha azonos kiindulási anyagot használunk, de az eljárást addicióra és izomerizálásra nem osztjuk szét, a kitermelés a piridoxin-hidrokloridban csupán 65%. A (3) képletű kiindulási vegyületekként különösen a 4-metil-5-metoxi-oxazol, 4-metil-5~etoxi-oxazol és 4-metiU5-izopropoxi-oxazol jön tekintetbe, mely vegyületek közül a 4-metil-5--etoxi-oxazol különösen előnyös. A (4) képletű kiindulási vegyületek a 4,7-dihidro-l,3-dioxepinek és 2,5-dihidrofurán. A (4) képletű kiindulási vegyületek között különösen előnyösek a 2-alkil-4,7-dihidro-l,3-dioxepinek és a 2,2-dialkil-4,7-di'hidro-l,3-dioxepinek, különösen a 2-izopropil-4,7-dihidro-l,3-dioxepin. Különösen előnyös, ha az eljáráshoz (3) képletű kiindulási anyagként a 4-metil-5-etoxi-oxazolt és a (4) képletű kiindulási anyagként a 2--izopropil-4,7-dihidro-l,3-dioxepint használjuk. A találmány szerinti eljárás első lépésében előnyös, ha a (3) és (4) képletű kiindulási anyagok egyikét és pedig különösen a (4) képletű kiindulási anyagot legalább tízszeres moláris feleslegben használjuk. Ha (4) képletű kiindulási anyagként az előnyösnek bizonyult 2-izopropil-4,7-dihidro-1.3-dioxepint használjuk, ezt előnyösen 15—20-szoros moláris feleslegben veszszük a (3) képletű kiindulási anyaghoz (pl. 4--metil-5-etoxi-oxazolhoz) viszonyítva. Hogy a találmány szerinti eljárás első lépésében a Diels—Alder-addiciós termékben különösen jó termelést érjünk el és elkerüljük, hogy már az első lépésben az addiciós termék izomerizálása bekövetkezzék, a (3) és (4) képletű kiindulási anyagok reakcióját lehetőleg kíméletes feltételek mellett kell végrehajtani. Előnyösnek bizonyult, ha ezt a reakciót 130—170 C° hőmérsékleten hajtjuk végre és a melegítés idejét legfeljebb 5 órára korlátozzuk. Azt találtuk, hogy kb. 3—5 órás hevítés 170 C°-ra jó eredményekhez vezet. Ha kiindulási anyagként 4--metil-5-etoxi-oxazolt és 2-izopropil-4,7-dihid:ro-1,3-dioxepint használunk, elegendő 3 órás hevítés is visszafolyatás közben (170 C°). Ha ezt a reakciót a 2-izopropil-4,7-dihidro-l,3-dioxepin kb. 15-szörös moláris feleslegében hajtjuk végre, a 3 órás hevítés végén az oxazolnak kb. 80%-a alakul át. Ezután a kapott reakcióelegyet célszerűen vákuumdesztillálásnak vetjük alá. A kapott desztillációs maradék a kívánt Diels—Alder-addiciós termékből áll, melyet később a találmány szerinti eljárás második lépésében izomerizálunk. A desztillátumot, amely a (4) képletű kiindulási anyag feleslegét és az át nem alakult (3) képletű kiindulási anyagot tartalmazza, a (4) képletű kiindulási anyag oly mennyiségéhez adjuk 5 hozzá, hogy egy további reakcióelegyet kapjunk, amelyben a (4) képletű kiindulási anyag megint legalább tízszeres moláris feleslegben, [ha (4) képletű kiindulási anyagként 2-izopropil-4,7-dihidro-l,3-dioxepint használunk, előnyösen kb. 10 15—20-szoros moláris feleslegben] van jelen. Ezt az új reakcióelegyet ismét alávethetjük a reakciónak és ezt az eljárási módot tetszés szerinti számban megismételhetjük. A találmány szerinti eljárás első lépésében tö kapott Diels—Alder-addiciós terméknek az (5) képletet tulajdoníthatjuk, ahol R1 és R 6 jelentése a fentiek szerinti és R2 ' és R 3 ' együtt a (2) képletű atomcsoport vagy oxigénatom. Azok az (1) képletű vegyületek, amelyekben 20 R4 és Rs a (2) atomcsoportban azonos jelentésű, két-két optikai antipód két sztereoizomér racemátja alakjában keletkeznek, míg azok az (1) képletű vegyületek, amelyekben R4 és R 5 a (2) atomcsoportban egymástól különbözik, két-két 25 optikai antipódnak megfelelő négy sztereoizomér racemátot adnak. Ezeket a Diels—Alder-addiciós termékeket elkülönítésük után a találmány szerinti eljárás második lépésében előnyösen közönséges hőc0 mérsékleten és gyengén savanyú közegben az (la) általános képletű vegyületekké izomerizáljuk, ahol R1 , R 2 ' és R 3 ' jelentése a fentiek szerinti. Az ehhez alkalmazott hőmérsékletek lénycgc-Z5 sen alacsonyabbak a találmány szerinti eljárás első lépésében alkalmazott hőmérsékleteknél. Az izomerizálás hőmérsékletét úgy kell kiválasztanunk, hogy az nem termikus hatásra, hanem inkább és lényegében a gyengén savanyú közeg 40 jelenléte folytán következzék be. Ez különösen azért jelentős, mert oly hőmérsékleteken, amelyeken az addiciós termék izomerizálása, ami csak nagyon lassan játszódik le, bekövetkezik, az (la) képletű izomerizálási termék részben el-45 bomlik. Mint említettük, az izomerizálást előnyösen közönséges hőmérsékleten hajtjuk végre. Célszerű lehet azonban oly hőmérsékleteket is alkalmaznunk, amelyek a szobahőmérsékletet kevéssé meghaladják, pl. kb. 50 Cc -ig terjednek. 50 A gyengén savanyú közeg aciditását az izomerizáláshoz úgy keli megállapítani, hogy még ne következzék be a kívánt (la) képletű izomerizálási termék hidrolízise a megfelelő 4,5-55 -dimetilol vegyületté. A gyengén savanyú közeg előnyös aciditása kb. a piridoxinhidroklorid 10%-os vizes oldatában fellépő aciditásnak felel meg. A gyengén savanyú közeg előállításához sa-60 vanyú szerként pl. az alábbi savakat alkalmazhatjuk: sósav, kénsav, borkősav és oxálsav. Gyengén savanyú közegként előnyösen ezek vagy egyéb savanyú szerek vizes, alkoholos oldatát használjuk. R5 Egy előnyös foganatosítás! mód szerint a 2
