153780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizen oldódó flavanoidszármazékok előállítására

153780 8 gokkal kombinálva alkalmazhatjuk ember- és állatgyógyászati célokra. Vivőanyagként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő szervetlen vagy szerves anyagok jöhetnek szóba, amelyek a hatóanyagként alkalma- 5 zott új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Az ilyen vivőanyagok példáiként víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, taikum, vazelin stb. említhetők. Parenterális alkalmazásra külö- 10 nősen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok használhatók. Enterális alkalmazás céljaira tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazásra kenőcsök vagy krémek állíthatók 15 elő; ezek a készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy tompítószereket is tartalmazhatnak. 20 A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat adagolási egységenkint előnyösen 1—500 mg adagolásban alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szem- 25 léltefik. A hőmérsékleti adatok e példákban Celsius-fokokban értendők. 1. példa: ben olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alább felsorolt további hasonló hidroxi-flavanoidok is: S0 14 ml absz. piridinhez 90° hőmérsékleten, keverés közben 3,5 g 3-metii-6-hidroxi-4'-metoxi-flavanont és 3,6 g szulfaminsavat adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük 90° hőmérsékleten, majd lehűtjük, 100 ml absz. étert 35 adunk hozzá és erélyesen rázzuk. A képződött csapadékról az oldatot dekantáljuk, a csapadékot kismennyiségű éterrel utánamossuk, vákuumban megszárítjuk, 45 ml 12%-os nátriumhidroxidoldat és 30 ml piridin elegyét adjuk 40 hozzá és erélyesen rázzuk. A felső piridines réteget elkülönítjük és éterrel többször mossuk. A levált olajszerű terméket vákuumban szárítjuk, majd metanollal felvesszük, aktívszénnel rövid ideig kezeljük, majd bepároljuk az olda- 45 tot. A maradékot metanol és éter elegyéből kristályosítva a 3-metil-6-hidroxi-4'-metoxi-flavanon-6-kénsavészter nátriumsóját kapjuk, amely 145° és 165° között részleges bomlás köz-50 3-n-propil-6-hidroxi-3',4'-metiléndioxi-flavanon-6-kénsavészter-nátriumsó, op. 100°; 3-n-butil~6-hidroxi-4'-metoxi-flavanon-6-kénsavészter-nátriumsó, op. 170—175°; 3-izobutil-6-hidroxi-4'-metoxi-flavanon-6-kénsavészter-nátriumsó, op. 165—170°; 3-izobutil-6-hidroxi-3',4'-metiléndioxi-flavanon-6-kénsavészter-nátriumsó, op. 110° (70°-nál zsugorodik); 3-metil-3'-metoxi-4'-hidroxi-flavanon-6-oxiecetsav-pirrolidid-4'-kénsavészter-nátriumsó, op. 130° (boml.); 3-etil-6-hidroxi-3',4'-metiléndioxi-flavanon-6-kénsavészter-nátriumsó, op. 160° (boml.); 3-n-butil-6-hidroxi-3',4'-metiléndioxi-flavanon-6--kénsavészter-nátriumsó, op. 150—155° (boml.). 2. példa: 4 g 3,4'-dimetoxi-6-hidroxi-ílaván 40 ml vízmentes piridinnel készített és —10° hőmérsékletre lehűtött oldatához —10°-on hozzáadjuk 2 g klórszuifonsav 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatát. Az elegyet szobahőfokon 5 óra hosszat állni hagyjuk, majd az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel tovább. Ilymódon 3,4'-dimetoxi-D-hidroxi-fiaván-6-kénsavészter-nátriumsót kapunk, amely metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 150—153°on bomlás közben olvad. 3. példa: ridin-kéntrioxid-adduktot adunk 10%-os feles-3,9 g 3-metil-6-hidroxi-4'-metoxi-falván 17 ml vízmentes piridinnel készített oldatához pi» légben és az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. 170 ml éter hozzáadása útján leválasztjuk a nyers piridiniumsót, majd ezt kevés éterrel mossuk és megszárítjuk, azután 30 ml absz. metanolban oldjuk, nátriummetiíáttal 10 pH-értékre állítjuk be és éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk. Azután aktívszenet adunk az elegyhez, leszűrjük, a szüredéket 15—20 ml térfogatra pároljuk be és nyolcszoros mennyiségű étert adunk hozzá. Az ennek hatására levált 3-metil-6-hidroxi-4'-metoxi-flaván-6-kénsavészter-nátriumsót szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék 115—120°-on bomlás közben olvad. 6-hidroxi-4'-metoxi-flaván-6-kénsavészter-nátrisó, op. 165—168° (boml.); 3-metil-6-hidroxi-3',4'-metiiéndioxi-flaván-6-kénsavészter-nátriumsó, op. 162—168" (boml.); 3-metil-6,4'-dihidroxi-3'-metoxi-flavanon-6,4'~ -bisz-kénsavészter-dinátriumsó, op. 164—173° (boml.); 3-metil-4'-hidroxi-flavanon-6-oxiecetsav-pirrolidid-4'-kénsavészter-nátriumsó, op. 225—227°; 3-n-propil-6-hidroxi-4'-metoxi-flavanon-6-kénsavészter-nátriumsó op. 150°; 55 4. példa: 3,7 g 3-etil-6-hidroxi-4'-metoxi-flavanont az 1. példában leírthoz hasonló módon 3,6 g szulfaminsavval reagáltatunk. A kapott kénsavész-60 ter-piridiniumsót elkülönítjük és megszárítjuk, majd 1 mól ammóniumhidroxidban oldjuk és a képződött ammóniumsót n-butanollal extraháijuk. Az oldószer ledesztillálása után a 3-etil-6-hidroxi-4'-metoxi-flavanon-6-kénsavészter-65 -ammóniumsót metanolból átkristályosítjuk. 4