153764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenantrén-származékok előállítására
153764 gyületet használunk, melyben Rx acil-csoport, ez a redukció során lehasad és ennek megíelelően a 3-hidroxi-vegyületet kapjuk meg. Ezt kívánt esetben ismert módon átérezhetjük vagy észterezhetjük. 5 A találmány szerinti eljárás egy másik foganatosítási módját az jellemzi, hogy a (III) általános képletű vegyületet a (IV) képletű csoportot leadó vegyülettel reagáltatjuk. Ez a foganatosítási mód oly (I) képletű ve- 10 gyületek előállítását is lehetővé teszi, ahol R2 alkil-csoport. Az ezen foganatosítási módhoz kiindulási anyagként használt vegyületek ismertek. A (IV) képletű maradékot leadó vegyületként 15 pl. valamely halogenidet, különösen bromidot használunk. A (III) képletű vegyület és a (IV) képletű csoportot leadó vegyület reakcióját célszerűen hidroxil-esoportoktól mentes oldószerben, mint 20 dimetilt'ormamidban, dioxánban vagy acetonban és savkötőszer, pl. alkáli fémkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Savkötőszerként a kiindulási anyagként használt (III) képletű bázist magát is használhatjuk, ha a (IV) képletű csoportot 25 leadó vegyület 1 móljára 2 mól bázist veszünk. Az ezen reakcióhoz különösen előnyös hőmérséklet kb. 60—140 C°. Előnyösen kb. 100 C°-on dolgozhatunk. A találmány szerinti eljárás ismét más foga- S0 natosítási módját az jellemzi, hogy az (V) általános képletű vegyületet, ahol a két R, közül az egyik hidroxil-csoport és a másik hidrogén vagy mindkét R3 együtt egy további kötés, ciklizáljuk. 3 5 A kiindulási anyagként használt (V) képletű vegyületek új anyagok, melyek a megfelelő, a nitrogénen nem szubsztituált okta-, illetve dekahidroizokinólmokból vagy a megfelelő savhalogeniddel való reakció, majd ezt követő 40 lítiumalumíniumhidrides reakció útján vagy közvetlenül a megfelelő alkilhalogenidek, különösen bromidok reakciója útján állíthatók elő. Az (V) képlet szerinti vegyület ciklizálása önmagában ismert módon, pl. tömény foszfor- 45 savval vagy brómhidrogénnel való melegítéssel hajtható végre. A ciklizálás előnyös módja az ötszörös mennyiségű 99%-os foszforsavval való melegítés vagy hevítés 140 C°-on, kb. 70 órán át. A (II), (III) és (V) képletű kiindulási vegyü- 50 letek racem vagy optikailag aktív alakjukban is használhatók. Előnyben részesítjük azonban kiindulási anyagként a (II), (III), illetve (V) képletű, metanolban balra forgató vegyületeket, mert ekkor végtermékként metanolban ugyan- 55 csak balra forgató anyagot kapunk, mely gyógyászatilag különösen hasznos. Az ismertetett eljárások valamelyike szerint kapott (I) képletű racem vagy optikailag aktív vegyületek, ahol a 3-helyzetben szabad hidroxil-csoport van 60 (Rí = H), egy következő eljárási lépésben éterekké (Rj = alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport) vagy észterekké (R, = acil-csoport) alakíthatók át. Ezt önmagában ismert módon úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet alkilező sze- 65 rekkel, pl. fenil-trialkil-ammóniumhidroxiddal, alkenilező szerekkel, pl. alkenil-fenil-dialkilammóniumhidroxiddal, alkinilező szerekkel vagy acilező szerekkel, pl. savhalogenidekkel vagy savanhidridekkei hozzuk reakcióba. Az alkilétereket pl. az alkenil- vagy alkinil-éterek hidrogénezése útján is megkaphatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) képletű termékek bázisos vegyületek, amelyek a szokásos szerves oldószerekben, pl. alkoholban, éterben, benzolban vagy acetonban oldhatók, vízben azonban gyakorlatilag oldhatatlanok. E bázisok a szokásos szervetlen savakkal, mint sósavval, kénsavval, brómhidrogénnel vagy foszforsavval vagy szerves savakkal, pl. borkősavval, citromsavval, almasavval, maleinsavval, fumársavval, benzoesavval, szalicilsavval, toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval vagy borostyánkősavval megfelelő sókká alakíthatók, melyek vízben és kis szénatomszámú alkoholokban oldhatók. Az eljárás termékei és pedig különösen a (—)-sor képviselői centrálanalgetiku.s hatásosságot mutatnak, ugyanakkor azonban a morfin és a morfinhoz hasonló analgetikumok mellékhatásaival antagonisztikus hatásossággal is rendelkeznek. Ezenfelül az eljárási termékek köhögést gátló hatást is mutatnak. A morfin-antagonisztikus hatás az analgetikus hatással együttesen eddig csupán oly morfinan-származékokon volt megállapítható, amelyeknek N-szubsztituense telítetlen csoport (pl. allil-, propargil-, dimetilallil-csoport) vagy kripto-telí tétlen csoport (ciklopropilmetil-csoport). Az eddig előállított nagyszámú, a nitrogénen telített alifás szénhidrogén-csoporttal szubsztituált morfinan-származék közül egyetlenegy sem mutat morfin-antagonisztikus hatást. A találmány szerinti eljárással kapott termékek eszerint az első oly morfin-antagonisztikus vegyületek, melyek a nitrogénen nem telítetlen vagy kripto-teiítetlen csoportot, hanem alkil-csoport szubsztituenst tartalmaznak. Az eljárás termékeinek további sajátosságai a feltűnően csekély toxicitás és a kedvező kapcsolat az analgetikus és morfin-antagonisztikus hatás között. A találmány szerinti eljárással kapott termékeket gyógyászati készítmények alakj használhatjuk, melyek e vegyületeket az enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyászati, szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkiiénglikolokkal, vazelinnal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, szuppozitórium, kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 2
