153762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására
153762 10 s^uszpendálunk, majd 0° és 5° közti hőmérsékleten keverés közben vizes n/1 nátrium-hidroxid hozzáadásával a pH-t 7,2—7,6-re állítjuk be. Az így nyert oldatot keverés közben egyszerre hozzáadjuk 1,97 g l-(2,6-diklór-fenil)-4--metil-5-pirazoül-karbonsav-klorid 15 ml acetonnal készített 0°-ra hűtött oldatához. Az oldat hőmérséklete 16°—20°-ra emelkedik. Az elegyet hűtés közben 2 órán át kevertetjük 0° és 3° közti hőmérsékleten, majd 20 ml étert adva hozzá, a keverést még 5 percig folytatjuk. A vizes részt leválasztjuk és további kétszer 10 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres oldatot 0°-on híg kénsavval, majd néhányszor jeges vízzel mossuk. A vízmentes magnézium-szulfáton megszárított és szűrt éteres oldatot 0° és 10° közti hőmérsékleten vákuumban bepároljuk és így 3,06 g fehér porszerű l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazolil-penicillint nyerünk, mely a jodometriás elemzés alapján 89%-os tisztaságú. 0,90 g l-(2,6-diklór-fenil)-4-metil-5-pirazblil-penicillin vízmentes éterben való oldatát 0,2 g ciklohexil-aminnal elegyítjük és a kiváló terméket leszűrjük. így 0,85 g ciklohexil-amin sót nyerünk, amely a jodometriás analízis alapján 93%-°s tisztaságú. 11. példa: l-(2,4,6-triklór-fenil)-4-metil-5-pirazolil-penicillin 1,47 g 6-amino-penicillánsav és 0,68 g trietil-amin 21 ml vízmentes kloroformban készült oldatát 1,10 g l-(2,4,6-triklór-fenil)-4-metil-5--pirazol-karbonsav-klorid 13 ml vízmentes kloroformban való oldatával reagáltatjuk az 1. példában megadott módon és így 1,36 g l-(2,4,6--triklór-fenil)-4-metil-5-pirazolil-penicillin-káliumsót nyerünk fehér por formájában, amely a jodometriás elemzés szerint 87%-os tisztaságú. Az acilezéshez szükséges savklorid (op. 101°— 102°) előállítását úgy végezzük, hogy 2-oxo-3-etoxi-metilén-vajsav-etilésztert 2,4,6-triklór-fenil-Mdrazinnal reagáltatunk, s a nyert l-(2,4,6-triklór-fenil)-4-metil-5-karbetoxi-pirazolt alkalikus hidrolízissel a megfelelő szabad savvá (op. 249°— 253° bomlás közben) alakítjuk át, melyből a kívánt savkloridot tionilkloridos kezeléssel nyerjük. 12. példa: l-ciklohexil-4-metil-5-pirazolil-penicillin 5 1,47 g 6-amino-penicillánsav és 0,69 g trietil--amin 17 ml vízmentes kloroformban készült oldatát 0,77 g l-ciklohexil-4-metil-5-pirazol-karbonsav-klorid 14 ml vízmentes kloroformban való oldatával reagáltatjuk az 1. példában meg-10 adott módon, s így 1,01 g a jodometriás elemzés alapján 97%-os tisztaságú l-ciklohexil-4--metil-5-pirazolil-penicillin-káliumsót nyerünk fehér por formájában. Az acilezéshez szükséges savklorid (op. 64°— 15 65°) előállítását úgy végezzük, hogy 2-oxo-3--etoxi-metilén-va j sav-etilésztert ciklohexil-hidrazinnal reagáltatunk, s a nyert l-ciklohexil-4--metil-5-karbetoxi-pirazolt alkalikus hidrolízissel a megfelelő szabad savvá alakítjuk át (op. 20 172°—174°), melyből a kívánt savkloridot tionilkloridos kezeléssel állítjuk elő. A példákban megadott szakirodalmi utalások a következők: 25 1. J. F. Alicino: Ind. Eng. Chem. Anal. Ed. 18, 619 (1946). 2. I. L. Finar, D. B. Miller: J. Chem. Soc. 1961 2769. 3. L. Claisen: Ber. 40, 3903 (1907). A. Rossi, SO H. Schinz: Helv. Chim. Acta 31, 1740 (1948). 4. A. A. Ponomarev, L. V. Cherkesova: Zh. Obshch. Khim. 33, 3946 (1963). 5. E. Vogel, H. Schinz: Helv. Chim. Acta 33, 35 40 45 50 116 (1950). Szabadalmi igénypont: Eljárás új 6-amino-penicillánsav-származékok előállítására, amelyre jellemző, hogy az (I) általános képletnek — melyben R1; R 2 és R 3 különböző vagy azonos hidrogén, halogén, alkil, ciklo-alkil, aril, helyettesített aril vagy heterociklusos helyettesítőt jelentenek •— megfelelő vegyületeket, valamint ezek bázisokkal képezett sóit állítjuk elő oly módon, hogy a 6-amino-penicillánsavat vagy ennek valamely sóját a (II) általános képletnek — melyben R1; R 2 és R3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — megfelelő valamely sav aminők acilezésére alkalmas származékával reagáltatjuk, és kívánt esetben az (I) képletű vegyületeket sóvá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a gyógyászatban közvetlenül felhasználható termékekké készítjük ki. 1 rajz, 2 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 6707595. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. a
