153759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfanilamid-származékok előállítására
153759 7 8 helyettesített származékai, pl. olymódon .állíthatók: elő, hogy a, megfelelő fentebb említett, a 2-ós/vagy 6-thelyzetben adott esetben helyettesített 4-halogén- vagy 4-al!kilszulíbnil-6-ciklop.ropil-pirimidioeikeit, ^-ciklopropil-pirTmidinieket vagy -5-ciktoprtopil-jpiriimidineiket ammóniával reagáltatjuk. Eljárhatunk azonban olymódon is., hogy egyes fentebb említett gyűrűzárási reakciókban az alfa-acileicetsav-alkilószsterek helyett alfa-cianóketonokiait, ill. a malonsav-dialkilészterek helyett ciáneeetsav-alkilészterefcet alkalmazunk és így a, (III) általános képlet állá, eső helyettesített 4--amino-pirimidineket ill. helyettesített 4-amino-6-pirimidinolokat kapjuk. Az utóbbiakból azután olymódon juthatunk a (III) általános kápletű kiindulóanyagokhoz., hogy e vegyületeket helyettesített 4-amino-6-halogén-piri!midinekké és adott esetben további reagáltatással helyettesített 4-amino-6-alkoxi-pirimidinekké ül. 4--amino-ö-alkiltio-pirimidinekké alakítjuk. Az (I) általános képletnek megfelelő új szulfanilamid-származékok belsőleg vagy külsőleg alkalmazandó gyógyszerek készítésére használhatók fel, amelyek azután gram-pozitív baktériumokkal, mint Staphylococcus, Streptococcus vagy Pneumoooecus baktériumokkal, valamint gram-negatív baktériumokkal, mint Salmonella typhi, Escherichia coli vagy Klebsiella pneumoniae baktériumokkal történt fertőzések gyógykezelésiére alkalmazhatók. E gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot megfelelő vivőanyaggal kombinálva 'tablettákat, drazsékat, végbélkúpokat, szirupokat, vagy pedig porokat vagy kenőcsöket állítunk elő, vagy pedig a hatóanyagok adagolási mennyiségeit kapszulákba töltjük. A hatóanyagokat adott esetben sóik alakjában is alkalmazhatjuk, az. ilyen sók pl. fémsók, mint nátrium-, kálium-, lítium-, magnézium- vagy kalciumsók, vagy pedig szerves bázisokkal, mint etilaminnal, dietilamirmal, dietilammoetanollal, morfolinnal. etiléndiaminnal, aminoetanollal, dietiJaminnal, dietanolaminnal vagy trietanolaminnal képezett sók lehetnek; e sók semleges vagy gyengén alkalikus, reakciót mutatnak és részben víziben oldható vegyületek. A sók vizes oldatait pl. injekciós készítmények előállítására alkalmazhatj uk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban vannak megadva. 1. példa: a) 10 g nátrium 220 ml vízmentes etanollal készített oldatához 23,2 g tiokarbamidot, majd 34 g beta-oxo'-ciklopropan-propiunsav-etilesztert adunk. Az elegyet keverés közben 80—85° hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük. 10 perc alatt az elegy megsűrűsödik, amikoris további 50 ml vízmentes etanolt adunk hozzá. A keverést 80—85° fürdő-hőmérséklet mellett 7 óra hosszat tovább folytatjuk. A reakcióelegyeí azután. 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt bepereljük. A maradékhoz vizet adva, zavaros oldatot kapunk. Ezt éterrel •háromszor extraháljuk, amikoris az oldat teljesen kitisztul. A vizes oldatot ezután 5 n sósavval 2—3 pH-értékre savanyítjuk, a képződött csapadékot leszivatással elkülönítjük és vákuum-exszikkátorban, foszforpentoxid felett megszárítjuk. Az, így kapott 6-ciklopropil-2-tiouracil (6-cíklopropil-2-merkapto-4-pirimidinol) 234—237°-on gázfejlődés közben olvad. A kapott termék tisztasága elegendő a következő reakcióban való felhasználás céljaira. Analitikai tisztaságú minta előállítása céljából a terméket vizes etanol.ból átkristályosítjuk; a tisztított termék 236—238°-on gázfejlődés közben olvad. b) 14,5 g nyers 6-ciklopropil-2-tiouracilt 230 ml víz és 25 ml tömény ammóniumhidroxidóidat elegyében keverünk és az elegyet 80° hőmérsékletre melegítjük. Ekkor kis adagokban 52 g nedves Raney-nikkelt adunk hozzá, aminek hatására az elegy íelhabzik. A Raney-nikkel hozzáadásának befejezése után az elegyet 120—130° hőmérsékletű fürdőben 1,5 óra hoszszat keverjük. A nikkel leülepedése után az oldatot a lehetséges miértekben dekantáljuk és a még visszamaradt oldatot leszivatjuk a katalizátorról. A nikkelt 100—100 ml forró vízzel kétszer mossuk. A szűredéket egyesítjük és bepároljuk. A kapott nyers maradék, 7,7 g 6--ciklopropil-4-pirimidmol, amely 163—165°-on olvad. A bepárlás során a termék egy részét a vízgőz magával ragadja. Ezért a desztillátumot 6—7 pH-értékre állítjuk és 24 óra hosszat folytonosan extraháljuk' éterrel. Ilymódon további 1,4 g 6-cikl'Oppopil-4-pirimidinolt kapunk. c) 36 ml foszfoTOxikloridot 7,2 ml N,N-dietilaminn.al keverünk és azután 7,2 g nyers 6--rikjopro'pil-4-pirimidinolt szórunk az elegybe. A reakciőelegyet 90° hőmérsékletű fürdőben 30 percig melegítjük, majd a kapott barnaszínű oldatot vákuumban 'bepároljuk. Az olajszerű maradékot jégre öntjük és az így kapott emulziót éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatot jéghideg 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd telített nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az étert ledesztilláljuk. Maradékként 6,7 g nyers 4-kíÓ!r~6-cik]'0propil-pirimidint kapunk. Ezt rövid Vigreux-oszlopon át desztilláljuk; a termék 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt 97—98°on. desztillál át; 4,3 g színtelen olajat kapunk, amely rövid idő alatt kikristályosodik. d) 4,3 g 4-klár-6-ciklopropil-pirimidin, 12,7 g szuTfanilamid-nátriumsá, 61 ml dimetilformamid és 0,33 g trimetiiamin (ez utóbbit 3 ml dimet.il formamidban oldva alkalmazzuk) elegyét 5 óra hosszat keverjük 60° hőmérsékletű fürdőben. Ezután újból hozzáadunk 3 ml dime ti] for mamidban oldott 0,33 g trimetiiamint és az elegyet további 9 óra hosszat keverjük 70° hőmérsékletű fürdőben. A kapott hígan folyó', világosbarna színű szuszpenziót 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot vízben, oldjuk, az oldatot széndioxiddá] 9,0 pH-értékre állítjuk be és 2 óra hosszat keverjük. 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
