153744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heterociklusos guanidinszármazékok előállítására
juk valamely S-alkil-izotiokarbamid szervetlen sóját, előnyösen kloridot, jodidot vagy szulfátot. A keveréket hosszabb ideig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és/vagy néhány óra hosszat forraljuk, miközben az egy alkilmerkaptán keletkezésével reagál. Az eljárásnak egy másik kivitelezési módja abból áll, hogy a II általános képletű vegyületet 1-amidinopirazolonok szervetlen savaddíciós sóival vagy azok egyszerű magszubsztituciós termékeivel, például l-amidino-3,5-dimetil-pirazolonnal, alkalmas oldószerben szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk. A II képletű vegyületet valamilyen ciánamid-származékkal is reagáltathatjuk alkalmas oldószerben, pl. etanolban, és egy egyenértéksúíynyi sav jelenlétében. Ha a II képletű hidrazinszármazékot nem savaddíciós sója alakjában alkalmazzuk, a reakcióoldathoz savat, például kénsavat kell adnunk. A reakció szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten megy végbe. A fenti eljárással előállított nyerstermék rendszerint az la és Ib képletű vegyületek savaddíciós sóinak keveréke. Ennek a nyersterméknek poláris oldószerből, például rövidszénláncú alkanolból vagy vizes alkanolból való kristályosítása útján a tiszta la képletű vegyületet savaddíciós sója alakjában elkülöníthetjük, a megfelelő Ib képletű vegyület sója az anyalúgban marad. Ha mindkét, (la és Ib) reakcióterméket el kívánjuk különíteni, a nyerstermékét frakcionált kristályosítása és/vagy kromatográfiai adszorpciója útján választhatjuk szét alkotórészeire. Az így kapott savaddíciós sókból a szabad la és Ib képletű bázisok a szokásos módon, különösen lúggal előkezelt anionkicserélővel való kezelés útján állíthatók elő. A savaddíciós sók előállítására a szabad bázisokat szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogénbromidáal, kénsavvá!, salétromsavval vagy fumársavval, maleinsavval, borkősavval, benzolszulíonsavval stb. reagáltatjuk. Az új guaiiidinszármazékok, értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal tűnnek ki. így pl. ébren levő hipertónikus patkányokon és kutyákon már kis adagokban viszonylag gyorsan beálló, kifejezett és tartós vérnyomáscsökkenést idéznek elő, amely perorális alkalmazásra is beáll; normális tónusú kísérleti állatok vérnyomását ellenben csak lényegesen nagyobb adagok befolyásolják. A találmány szerinti vegyületek toxicitása igen csekély, és rnég viszonylag nagy adagokban is hosszabb ideig jól eltűrhetek. A hatásképük tekintetében az új vegyületek határozottan különböznek az eddig ismert vérnyomáscsökkentő szerektől. Vérnyomáscsökkentő hatásukat nem előzi meg presszórikus szimpatomimetikus fázis, miként a guanidinsor egyéb szimpatikus idegrendszert blokkoló vegyületeinek esetében. A rezerpinsor vérnyomás-4 csökkentő vegyületeivel szemben csupán csekély szedatív komponenssel tűnnek ki. A vegyületek a dihidroxifenilalanin-anyagcserét sem monoaminooxidáz-, sem dekarboxiláz-gátlással nem befolyásolják. Ezért az új vegyületek gyógyszerekként alkalmazhatók, elsősorban fokozott vérnyomás kezelésére; a közepes napi adag 50—500 mg lehet. •^ Az új vegyületek szabad bázisok vagy fiziológiailag közömbös, vízben oldható savaddíciós sóik alakjában önmagukban vagy alkalmas gyógyszeralakokban enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Ilyen gyógyszerkészítmé-15 nyék előállítására a hatóanyagokat szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. E célra pl. tablettákhoz és drazsékhoz tejcukrot, keményítőt, taikumot, sztearinsavat stb; injekciós készít^ menyekhez vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat és hasonlókat használunk. Ezeken kívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, oldáskozvetítőket, édesítő-, színező- vagy ízesítőanyagokat 25 stb. tartalmazhatnak. A kiindulási anyagokként szükséges II általános képletű vegyületek cisz-, ill. transz-2,6--dialkil-piperidinekből állíthatók elő, például a következőképpen: í0 a) Előbb egy N-hidroxietilszárniazékot készítünk oly módon, hogy egy dialkilpiperidint vagy etilénoxiddal reagáltatunk, vagy egy halogénecetsav-észterrel reagáltatjuk, majd az észtercsoportot lítiumalumíniumhidricídel redu£5 káljuk. A hidroxietilszármazékot azután egy IV általános képletű vegyületté alakítjuk át, •— ebben a képletben X egy reakcióképes savmaradékot, elsősorban klórt vagy brómot, vagy pedig toluolszulfonsav-csoportot jelent. A ter-40 mékből hidrazinnal vagy hidrazinhidráttal közvetlenül egy II általános képletű vegyület állítható elő, azonban a IV általános képletű vegyület egy acilezetí hidrazinszármazékkal is reagáltatható, ami'koris a kapott V képletű 45 vegyületből az acilesoportot alkalikus hidrolízissel hasítjuk le. b) A 2,6-dialkil-piperJdinből káliumcíaniddai és formaldehiddel vagy bróm- vagy klóracetonitrillel savlekötőszer jelenlétében egy VI kép-50 létű cianometilszármazékot vagy pedig klórvagy brómacetamiddal egy VII képletű vegyületet állítunk elő. a VI, illetve VII képletű vegyületet például líüumalumíniumhidriddei a megfelelő VIII képletű aminoetí] származékká 55 redukáljuk, és az utóbbit klórarainnal reagállaUUK. Olyan III általános képletű amidinopirazolok, amelyekben R3' és/vagy P M metilesoporíot képvisel, eddig ismeretlenek voltak, előállíthatók 60 azonban a megfelelő IX képletű aminoguanídinokból. így például acetilacetonnal való reagáitatás útján a guanidincsoportban metiiezett l-amidino-3,5-dimetil-pirazolonokhoz jutunk. Olyan III képletű amidinopirazol-származékok, 65 amelyek pirazolgyűrűjébe rövidszénláncú alkil-2
