153719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido(2,3-d)pirimidin-származékok előállítására

3 és e vegyület gyógyszerészeti célokra alkalmazható sói. A szokásos módszerekkel végzett állatkísérletek tapasztalatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek az embergyógyászat- 5 ban 1—10 mg/kg testsúly nagyságrendű adagokban váltják ki előnyös diuretikus hatásaikat. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények, mint porok, tabletták, i» vagy a gyógyszerészeti célokra alkalmas sók oldatai alakjában alkalmazhatók gyógyászati célokra, a diuretikus hatású szerek szokásos indikációs területein. A találmány egyik tárgyát tehát az (I) álta- 15 lános képletű vegyületeknek és gyógyszerészeti célokra alkalmas sóiknak a megfelelő 7-klór-2,4-diamino-pirido[2,3-d]pirimidin-származékok aminálása útján történő előállítása képezi; a találmány körébe tartozik továbbá az (I) álta- 20 lános képletű vegyületeket vagy azok gyógyszerészeti célokra alkalmas sóit hatóanyagként, valamely gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. 25 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: í0 2,4,7-triamino-6-benzil-5-metil-pirido[2,3-d]pirimidin. 4,24 g (0,014 mól) 2,4-diamino-6-benzil-7-klór- s5 -5-metil-pirido[2,3-d]pirímidint és 150 ml abszolút etanolos telített ammónia oldatot beviszünk egy acél bombába és az elegyet 20 óra hosszat hevítjük 160 C° hőmérsékleten. A bombát ezután lehűtjük, a reakcióelegyet leszűrjük és a 40 kapott csapadékot vízzel alaposan mossuk. 50%-os etanolból történő átkristályosítás után 1,10 g mennyiségben (az elméleti hozam 24%-a) kapjuk a fenti vegyület fehér hidroklorid-hemihidrátját. 45 2. példa: 2,4,7-triamino-6-metil-6-p-metilbenzil-pirido[2,3-d]pirimidin. 50 14,1 g nyers 2,4-diamíno-7-klór-5-metil-6-p-metilbenzil-pirido[2,3-d]pirimidint az 1. példában leírthoz hasonló módon 150 ml absz. etanolos telített ammónia oldattal 18 óra hosszat hevítünk 160 C° hőmérsékleten. A reakcióelegy 55 fent leírt módon történő feldolgozása és a termék átkristályosítása után 3,45 g (az elméleti hozam 22%-a) mennyiségben kapjuk a fenti vegyület hidroklorid-hemihidrátját. 60 3. példa: 2,4,7-triamino-5-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin. 10,0 g 2,4-diammo-7-klór-5-fenil-pirido[2,3-d]pirimidinből az 1. példában leírthoz hasonló 65 4 módon, de a termék sósavval megsavanyitott vizes etanolból történő átkristályosításával 2,46 g 2,4,7-triamino-5-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-hidroklorid-hidrátot (az elméleti hozam 22%-a) kapunk, amelynek korrigálatlan olvadáspontja 316—317 C°. 4. példa: 2,4-diamino-6-heptil-7-hexilamino-5-rnetil-pirido[2,3-d]pirimidin. 5 g nyers 7-klór-2,4-diamino-6-heptil-5-metil-pirido[2,3-d]pirimidin és 35 ml n-hexilamin elegyét az amin forrpontjáig hevítjük, majd a hevítést visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat folytatjuk. Lehűlés után 60 ml hexánt adunk a reakcióelegyhez és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ezt a csapadékot 500 ml 95%-os etanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szüredékből a terméket 300 ml víz és 25 ml 2 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával kicsapjuk. Az elegy lehűtése után a terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd etanol és víz 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 5. példa: 2,4-diamino-6-heptü-5-metil-7,N'-metilpiperazino-pirido[2,3-d]pirimidin. A 4. példában leírthoz hasonló módon eljárva 5 g 7-klór-vegyületet 300 ml N-metilpiperazinnal 2 óra hosszat hevítünk a N-metilpiperazin forrpontjának megfelelő hőmérsékleten. A terméket oly módon nyerjük ki, hogy a ;i reakcióelegyet 100 g jégre öntjük, az elegyet éjjelen át 5 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük. Ezt a terméket azután 100 ml vízben, 2 n nátriumhidroxid oldat némi feleslegének (pH = 10,5) a hozzáadásával oldjuk. Az oldat leszűrése után a leválasztott szilárd terméket 95%-os etanolból kétszer átkristályosítjuk. 6. példa: * 6-allil-2,4-diamino-7-hexilamino-5-metil-pirido[2,3-d]pirimidin. A 4. példában leírthoz hasonló módon járunk el, kiindulóanyagként azonban 30 g nyers 6--allil-7-klór-2,4-diamino-5-metil-pirido [2,3-d] -pirimidint és 200 ml n-hexilamint alkalmazunk. A termék kinyerése céljából a reakcióelegyet 1400 ml n-hexánba öntjük és az elegyet éjjelen át 5 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, 200 ml 95%-os etanolban oldjuk és egyenlő térfogatú víz hozzáadása és az elegyet lehűtése útján ismét kicsapjuk. Etanol és víz 1 : 1 arányú elegyéből történő átkristályosítás után a termék 210— 211 C°-on olvad. 2