153698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L alfa-metil-3,4-dihidroxifenil-alanin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI m r L1IRÄS Bejelentés napja: 1963. X. 09. Közzététel napja: 1965. IV. 22. Megjelent: 1967. IX. 20. (ME—602) 153698 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Reinhold Donald F., North Plainfield, Sletzinger Meyer, North Plainfield és Chemerda John M. Watchung Plainfield, (New Jersey) Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck & Co. Inc. cég, Rahway (New Jersey) Amerikai Egyesült Államok arás La

-metil-3,4-dihidroxifenil — alanin előállítására 1 A találmány tárgyát optikailag aktív rövidszénláncú-alkil-3,4-dihidroxifenil-alaninok és közbenső termékeik előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmány az L-alfa-rövidszénláncú-alkil-3,4-dihidroxifenil-alanín és elsősor- 5 ban az alfa-metil-vegyület oly módon történő teljes szintézisére vonatkozik, hogy eközben a D-enantiomorf nem képződik. Ismeretes, hogy az alfa-metil-3,4-dihidroxifenil-alanin vagy szokásos rövid nevén alfa- 10 -metil-DOPA, az embergyógyászatban igen hatásos vérnyomáscsökkentő szerként kerül alkalmazásra. Ez a vegyület, mint az aminosavak általában, aszimmetrikus szénatomot tartalmaz; a gyógyászati hatást a vegyület L-alakja mu- 15 tatja. A D-alak teljesen hatástalan mint vérnyomáscsökkentőszer, toxikussága azonban az L-alakéval egyező mértékű. Fontos ezért, hogy gyógyászati alkalmazásra az L-alakú izomért használjuk, a D-alaktól mentes állapotban. Az 20 L-alía-metil-DOPA eddigi ipari szintézisei során a szintézis végén a terméket optikai izomérj eire kell szétbontani. Ez azzal a következménnyel jár, hogy a gyógyászati célokra használhatatlan D-alakú izomer felgyülemlett és 25 ezt nem lehetett könnyen vagy olcsón lebontani egy oly közbenső termékké, amelyet a szintézisben újra fel lehetett volna használni; ugyancsak nem volt eddig megoldható e vegyület egyszerű módon történő racemizálása. Ezért 20 szükség volt az alfa-metil-DOPA és homológjai oly gazdaságos és gyakorlatilag könnyen kivihető szintézisének a kidolgozására, amelynek során a használhatatlan D-alakú vegyület nem képződik. Az alfa-helyzetben rövidszénláncú alkilgyökkel helyettesített DOPA-vegyületek szintézise során rendszerint rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó alkil-vanillil- vagy veratril-ketonból (vagy pedig, kisebb mértékben, rövidszénláncú-alkil-dihidroxibenzil-ketonokból) indulnak ki és kétféle szintézismódszer valamelyikét követik. A ketont az egyik mód esetében ammóniumkarbonáttal és egy cianidsóval reagáltatják, amikor is egy hidantoin-származék keletkezik, amelyből azután hidrolízis útján kapják a megfelelő alfa-alkil-metoxi-hidroxi- (vagy dimetoxi- vagy dihidroxi-) fenilalanint; a másik eljárásmód esetében a ketont ammóniumcianiddal reagáltatják, amikor is egy alfa-amino-alfa-vanillil- (vagy veratril- vagy dihidroxibenzol-) propio-, butiro- vagy vaieronitril keletkezik, amelyet azután lépésenkint hidrolizálnak a megfelelő amiddá, majd demetilezik és egyidejűleg hidrolízálják és így a dihidroxifeml-alaninhoz jutnak. Az ammóniumcianiddal lefolytatott reakció termékét általánosságban alfa-amino-alfa-(helyettesített benzil)-rövidszénláncú-alkil-nitrilnek nevezhetjük, amelyben a helyettesített benzilgyök egy vanil-