153664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ACTH-hatású peptidek előállítására

7 153664 8 karboxilcsoportja és oldallánc-karboxilcsoportjai teirc.'butilésztercsoporttal vannak védve, akkor valamennyi ilyen védőcsoportot egyidejűleg lehasíthatjuk savas 'hidrolízis útján, pl. trifluoreoetsav segítségével. Ha a terminális karboxilesoport nem terc.butilészteresoport, hanem amidcsoport alakjában van jelen, akkor peptidamidokat kapunk. Peptidhidrazidokat pl. olymódon kaphatunk, ha valamely, terminális rövidszénláneú alkilésztercsoportot tartalmazó peptidet hidrazin/hidráttal kezelünk. A találmány kiterjed az eljárás oly kiviteli alakjaira is, amelyekben valamely, az eljárás bármely lépésében közbenső termékként nyerhető vegyületből indulunk ki és csak a végtermékig még hiányzó reakciólépéseket folytatjuk le, vagy amelyekben az eljárást annak valamely lépésénél megszakítjuk. Az új vegyületeket az előállítás során alkalmazott munkamódtól függően szabad bázisok vagy sók alakjában kapjuk. A sókból a bázisok önmagukban ismert módszerekkel szabadíthatók fel. A szabad bázisok viszont gyógyászati célokra alkalmazható savakkal való reagáltatás útján sókká alakíthatók; az.e célra alkalmas savak példáiként szervetlen savak, mint halogénhidrogénsavak, ipL sósav vagy brómhidrogénsav, perklórsav, salétromsav, tio~ ciánsav, kénsavak és foszíforsavak, továbbá szerves savak, mint hangyasav, ecetsav, pro- • pionsav, glikolsav, tejsav, piroszöllősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidraximaleinsav, dihidroximal'einsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-aminobenzoesav, 4--hidroxibenzoesav, antranilsav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, 4-amino^szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, metánszulfonsav, etánszulifonsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav és szulfanilsav említhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható peptidek a szokásos alakú gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti peptideket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében tartalmazzák. Ilyen viyőanyagként a polipeptidekkel nem reagáló anyagok, pl. zselatin, tejcukor, glükóz, nátriumklorid, keményítő, magnéziumstearát, talkum, növényi olajok, benzilalkóholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok használhatók. A gyógyszerkészítmények pl. szilárd liofilizátum vagy folyékony készítmények esetében oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Az ilyen készítmények .adott esetben sterilizálhatok és/ vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen készítmények más, gyógyászati szempontból hatásos anyagokat is. Így az ilyen készítményekhez az ACTH-terápiában szokásos, a 'hatás időbeli meghosszabbítását célzó adalékok, mint oxipolizselatin, polifloretinifOszffát, karboxirnetilcellulóz, vagy pedig a fentebb már említett nehezen oldható 5 fémvegyületek, különösen cinkfoszfát, -pirofoszfát vagy -hidroxid is adhatók. A találmány szerinti új peptideket hatástartalmuk meghosszabbítása céljából aminosavpolimerizátumokkal vagy -kopolimerizátumok-10 kai képezett komplexvegyületekké is átalakíthatjuk; ilyen célra különösen az olyan aminosav-polimerizátumok ill. -kopolimerizátumok jöhetnek tekintetbe, amelyek túlnyomórészt savanyú alfa-aminosavakat, mint L-, D, vagy 15 D,L-konfigurációjú glutaminsavat vagy aszparaginsavat tartalmaznak. Az ilyen polimerizátumok ill. kopolimerizátumok. oldalláncaikban szabad karboxilcsoportokat tartalmaznak, míg terminális karboxil'cso por tjük szabad vagy .20 funkcionálisan módosított, pl. észtercsoporttá vagy pedig helyettesítetlen vagy szénhidrogéngyökökkel, különösen rövidszénláncú alkilesoportokkal helyettesített amidcsoporttá átalakított karboxilcsoport lehet. A polimerizátumok 25 molekulasúlya 1000 és 100000: között, előnyösen 2000 és 15 000 között lehet. A készítmények előállításának céljára előnyösen valamely vízben oldódó, fiziológiai szempontból elviselhető sót, pl. nátrium- vagy ammóniumsót, vagy £0 pedig valamely szerves bázissal, mint trietilaminnal, prokainnal, dibenzilarninnal vagy más tercier nitrogéntartalmú bázissal képezett sót alkalmazhatunk. Az ilyen polimerek ismert termékek vagy 35 pedig ismert eljárásokkal, pl. a M. Idelson és mtsai által (J. Am. Chem. Soc. 80, 4681, 1958.) leírt módszerrel állíthatók elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy glutaminsav-alfa-karboxanhidrid-gamma-benzilésztert vagy -terc.butilész-40 tért dioxán jelenlétében ammóniával vagy valamely aminnal, a kívánt polimerizáeiós foktól függően megválasztott mólarányban, (pl. 100:1) reagáltatunk és a.polimerizáció befejezte után a védőcsoportokat lehasítjuk; ez pl. ben-45 ziloxi-csopO'Ft esetében brómhidrogénsavval jégecetes közegben, terebutiloxi-csoport esetében trifluorecetsawal történhet. Egységes, definiált lánchosszúságú polimerek előállítása céljából a polimerek a peptidkémiában szokásos 50 szintetikus módszerekkel (karbodiimid-módszer, azid-módszer stb.) is felépíthetők. A gyógyszerkészítményekben a polimer koncentrációja az illető só oldhatóságától és viszkozitásától függően választandó meg. A poli-55 mérnek a gyógyszerkészítményben oldott állapotban, még pedig injekció céljaira alkalmas oldat alakjában kell jelen lennie. Az adrenokortikotrop hatású peptid koncentráció ját olymódon választhatjuk meg, hogy a 60 gyógyszerkészítmény hatásértéke kb. 10—'50 NE/ml legyen. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az. alábbi példák szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti ada-65 tok Celsius-fokokban értendők. 4