153579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gesztagén hatékonyságú új szteroid vegyületek előállítására

3 153579 4 állítás a GLauberg-próbában fiatal nyulakon a hullámérték eléréséhez szükséges legkisebb 6--klór-lal:fa,2alfa-(metilén-16alfa-metil-zl4

'

6

-pregnadién-17alfa-oil-3,2i0-dion-17-acetát mennyiségeket mutatja, összehasonlítva egyéb erősen ha- 5 Anyag 6^Klór-la]£a,2aHawmetüén-16ialfa-metil^ -pregnadién-17aílfa-ol-3,20-dion-17-<acetát 6-Klör-lalfa,2alfa-'metilén-zl4

'

6

-pregnadién-17alfa-ol-3,20-dion-17^acetát 6-Klór-lí6alfa-tmetil-z)4

'

6

-'pregniadién-17alfa-ol-3,20-dion-17Taoetát 6-Klór-zl4

'

6

jpregnadién-17alfa-ol-3,20-dian-17-acetát l^alfa-etiniHQ-nortesztoszteron Az összeállítás világosan mutatja a 6-klór-lalfa,2alfa-metilén-16alfa-metil-zl4

'

8

-(pregnadién-16a!lfa-ol-3,20-diom-17-<3oetát kedvezőbb hatását. A kiindulási termékek előállítása, amire a 30 jelen bejelentés keretében nem kívánunk oltalmat szerezni, az alábbi módon történik: 960 mg trimetil-szulfoxónium-jodidot oldunk 7 ,ml dimetü-szulfoxidban, és nitrogén-atmoszférában 120 mg nátrium-ihidridet (50%-os olajols 35 szuszpenzió) adunk hozzá. Kb. 2 órán át nitrogén alatt keverjük, majd hozzáadunk 383 mg 16alfa-jmetil-zl1

'

4

'

e

-pregnatrién-17alf:a-ol-3,20--dian-17-aöetátot, és szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában további 17 órán át keverjük. 40 A reafccióelegyet jeges vízhez keverjük, híg sósavval megsavanyítjuk, metilén-kloridban felvesszük, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket preparatív 45 vékonyréteg kromatográfiaival (Si02

; benzol-ecetészter 60 :40) megtisztítjuk és izopropiléterből átkristályosítjuk. 250 mg lalfa,2alfaMmetEén-16ialfia-metil-zl4

'

6

-ipregnadién-17alfa-ol-3,20--dion-17-acetátot kapunk; olvadáspont: 201—203 50 C°; ultraibolya abszorpció: epszilon28

2 =

21 300. 800 mg lalfa,2alfa-metilén-16alfa-m€tü-zl4

'6-jpregnadién-17alfa-ol-3,2i0~dion-17-aeetátot feloldunk 40 ml tercier butanolban, majd keverés közben 25 C°-on hozzáadunk 737 mg m-klór- 55 ^perbenzoesavat. Három nap eltelte után a reafccióelegyet jeges vízhez keverjük, ecetészterrel extraháljuk, majd egymást követően mossuk hígított vas(ll) ^szulfát-oldattal, 5%-os nátrium^hidrogén-karbcmát-O'ldattal és vízzel. Na2

S0

4

60 fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 650 mg (az elméleti kitermelés 78%-a) 6alfa,7alfa-epoxi-lalfa,2alfa-<metilén-l ©alfa-métil-zí 4

-pregnén-l 7alfa-ol-3,20- 65 tékony gesztagénekkel. Az összeállítás feltünteti továbbá azt a dózist, amelynek alkalmazásakor a kísérletileg vizsgált fiatal nyulak 50%-anáÍ nem lép fel ovuláció (WD50). Gesztagén hatás Ovulációgátló HuUámérték (mg) hatás Dózis mg/bam szulbkután perorális WD50 (mg) 0,001—0,003 0,003 <U 0,003 0,01 1,0 0,01 0,01 1,0 0,01 0,01 1—3 0,06 0,1 3 -dion-17^acetátot kapunk, 248,5—251 C° olvadásponttal; ultraibolya abszorpció: epszüon2

34 = = 12 200. A találmány szerinti eljárás megvilágításána az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 6-Klór-l,alfa,2alfa-metilén-10alfa^metil-/l4

'

6

-pregnadién-17alfa-ol-3,20-dion-l 7-aoetát előállítása. 500 mg 6alfa,7alfa-epoxi-lalfa,2alfa-metilén-16alfa-metil-/l4

-pregnén-17alfa-ol-3,20-dion-17--acetátot 33 ml jégecetben oldunk és 2 óra alatt 17 C°-on száraz sósavgázt vezetünk' az oldatba. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízhez keverjük metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyerstermék epszilon2

85-287

=

16 600 ultraibolya-abszorpciót mutat és lalfa-klórmetil-6-klór-16alfa-jmetil-/|4

'

6

-pregniadién-17alfia-ol-3,,20

í

-dion-17-aicetátból áll. Ezt á nyers terméket további tisztítás nélkül oldjuk 10 ml frissen desztillált kollidinben és 30 percen át hevítjük nitrogén-atmoszférában visszafolyó hűtő alatt. Lehűlés után éterrel hígítjuk, és az éteres fázist 3n vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfát fölött végzett szárítás és vákuumban végzett betöményítés után a terméket aktívszenes kezelés után izopropiléterből átkristályosítjuk. 260 mg 6-klór-lalfa,2alfa-metilén-16alfa-metil-/l4

'

6

-pregnadién-l 7alfa-ol-3,20-dion-l

7-aeetátot kapunk. Elemzéshez még egy mintát átkristályosítunk izopropiléterből. Op.: 209 C°; ultraibolya-abszorpció: epszilon282 =

17 400. 2