153539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzamid-származékok előállítására
153&39 (5) képletű halogeniddel nempoláros oldószerben, pl. szénhidrogénekben vagy halogénezett szénhidrogénékben reakcióba hozzuk. Ezután a (2a) képletű vegyületet erős savval, pl. ásványi savval, mint sósavval vagy brám- 5 'hidrogénnel, alkoholban vagy vizes alkoholban, vagy jégecetben kezeljük és nemesfém-katalizátor pl. palládium vagy platina vagy nikkelkatalizátor, pl. Raney-nikkel jelenlétében, hidrogénnel katalitikusan debenzilezzük, amikoris io az (1) képletű vegyülethez vagy az (1) képletű vegyületek keverékéhez jutunk. Utóbbi esetben a keveréket kívánság szerint frakcionált kristályosítsással vagy kroímatografálással komponenseikre választjuk szét. 15 A B^módszer jelű reakciósóma értelmében az (5) képletű N-benzil-N^kisszénatomszámú alkilaminoalkil-halogenidet 4-hidroxibenzaldehiddel a (6) képletű N-benzil-N^kisszénatomszámú alkil-jaminoalkoxi-ibenzaldehiddé alakítjuk. Ezt a 20 (6) képletű szubsztituált benzaldehidet ezután ammóniával és hidrogénnel kis szénatomszámú alkanolban, pl. etanolban, hidrogénező katalizátor mint nemesfém-katalizátor, pl. platina vagy palládium vagy nikkel jelenlétében reduktíve 25 kondenzáljuk, amikor a (7) képletű .megfelelő diaminhoz jutunk. A {7) képletű diamint ezután a (3) képletű alkoxi-benzoilhalogeniddel a (2a) képletű vegyületté alakítjuk, .majd ezt a vegyületet az A-módszer szerinti leijárással katalíti- SO kusan debenzilezzük az (1) képletű vegyületté. Ha az eljárás e változatában az ;(5) képletű vegyületek elegyét használjuk, melyekben R2 és R3 mindenkor különböző, a kapott (7), (2a) és (1) képletű termékek ugyancsak keverék alak- í5 jában jelennek meg. Az(1) képletű vegyületek keverékét az A-módszer szerinti módon választhatjuk szét. A C-módszer jelű változatban az A- vagy B-mődszer szerint kapott (2a) képletű vegyületet 40 a (12) képletű halogénhangyasavHalkilészterrel a 1(H) képletű uretánszármazékká alakítjuk át, melyet ezután a D-módszer jelű eljárással az (1) képletű vegyületté hidrolizálunk. 'A (2a) képletű vegyület reakcióját a (12) 45 képletű Ihalogénihangyasav-alkilészterrel előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a '(2a) képletű vegyületet forró benzolban 'feloldjuk,és a klórhangyasav-etilésztert hozzáadjuk. A kapott (11) képletű uretán-származékot ezután 32%-os jég- 50 ecetes bró'mhidrogénben feloldjuk. Éjszakán át közönséges ihőimérsékleten állni hagyjuk, amikoris az (1) képletű vegyület képződik. Ha Z a (b) képletű védett amino-csoport, ahol RÍ és R^ jelentése a fentiek szerinti, a 55 D-módszsr szerint járhatunk el, melynek alapj.án a (4) képletű vegyületet a (10) képletű halogénamiddal a >(2b) képletű vegyületté alakítjuk át. Ezt a vegyületet vizes savval vagy bázissal, pl. vizes ásványi savval vagy vizes QQ alkálival hidrolizáljuk, amikor az (1) képletű vegyület keletkezik. A '(2b) képletű vegyület hidrolizisét úgy hajtjuk végre, hogy etanolos oldatban kb. 2,5 rész 48%^os brómhi drogén jelenlétében 24 órán át visszaifolyatás közben he- §5 vítjük. A reakcióelegy semlegesítése .az, (1) képletű vegyületet eredményezi. Ha Z halogénatomot jelent, az E-módszer szerint dolgozhatunk, melynek értelmében a (4) képletű N-(44ndroxibenzil)-benzamidot .a (8) képletű halogénalkil^p-toluolszulfonáttal reakcióba hozzuk, amikor a (2c) képletű N-(lhalogénalkoxibenzilamid keletkezik. Ezt a vegyületet primer aminnal az. (1) képletű vegyületté vagy ilyen vegyületek keverékévé alakítjuk: át. Oly (2!c) és (1) képletű vegyületek előállításárai, ahol R2 és R 3 hidrogén, a fenti reakeiómenetben a (8) képletű, vegyület helyett alkiléndihalogenidet mint etiléndibromidot, -dikloridot vagy -dijodidot használhatunk. A .(4) képletű vegyület észterezését a (8) képletű vegyülettel előnyösen az A-módszer sze^ rint hajtjuk végre. Ha azonban alkilénhalogenidet használunk, ezt előnyösen a (4) képletű benzamid káliuimsójának visszafolyatás közben hevített metanolos oldatah.oz adjuk. A (2c) képletű vegyületeket és a primer amint előnyösen nyomnyi nátriumjodidot tartalmazó metanolban reagáltatjuk, kb. 100 C° hőmérsékleten. A közititermékek előállítására az alábbi módon járhatunk el: A (3) képletű vegyületeket úgy kaphatjuk meg, hogy a megfelelő savat ötszörös feleslegben alkalmazott tionilkloriddal, forró benzolban kezeljük. A tionilklorid feleslegének desztillációval való eltávolítása után a maradék a (3) képletű savklorid, amelynek tisztasága a további használatra kielégítő. Az alkoxíszubsztituált benzoesavakat vagy a megfelelő alkoxiszubsztituált benzaldehidek oxidálása vagy a megfelelő hidroxibenzoesavak éterezése útján kaphatjuk meg. Az (5) képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő N-benzil-N-jalkilamino-alkanolökat tionilkloriddal kezeljük. Az említett alkanolokat úgy kaphatjuk, hogy vagy benzilalkilamint alkilénoxiddal reagáltatunk vagy'benzaldehidet alkilamino-alkanollal reduktív kondenzációnak vetünk alá vagy benzilaminoHalkanolt alkilezünk. A (10) képletű vegyületeket úgy nyerjük, hogy acilhalogenidet N-(2-halogénalkil)-alkilamm-hidrokloriddal reagáltatunk. Az utóbbit a megfelelő alkilamino-alkanolból tionilkloriddal állíthatjuk elő. Más módszer szerint a .megfelelő alkilamino-alkanolt formamiddal, N-formil-N^metilaiminoalkanollá .alakítjuk át, amely tionilkloriddal oly (10) képletű vegyületekhez vezet, melyekben Rg hidrogén, A találmány szerint előállítható új benaamidszármazékok, különösen az N-{4-(2-metilaiminoetoxi)ibenzil]-.3,4-dietoxibenziamid mint antiemetikumok használhatók, így pl. gasztrointesztinális zavarok, utazási betegségek vagy .terhességi kellemetlenségek leküzdésére vagy a más gyógyanyagok okozta hányás kiküszöbölésére. Az eljárás termékeit gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, melyek azokat vagy sóikat az enterális 2
