153531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás narkotikumokinjiciálható diszperzióinak előállítására
153531 Azt találtuk, hogy állandó, -a szervezet által jól elviselhető, injiciáliható diszperzióklat állíts hatunk elő az (I) általános képletnek megfelelő nairkotikus hatású vegyületekből — e képletben Rl5 R 2 , R 3 és R 4 rövidszénláncú alkilgyökö- 5 ket képviselnek, ha a) 1—5 rész >.(I), általános képletű hatóanyagot to) 10—25 rész riicinolsav- vagy riicinoüsaivglioerid-polioxietilén^szármezékka'l, c) 5—IS rész gyógyszerészeti saempontlból el- 10 fogadható, vízzel elegyedő alifás diollal vagy trioUal, d) 1—5 nesz poli-i(N-<vinil-2-pir^oli!don)-nal és adott esetben e) legfeljebb kto. 1,5 rész glükózzal vízzel 100 .15 térfogatrészre kiegészítve diszpergálunk. A találmány szerinti diszperziók összetételije tehát a következő: a) 1—5%, leginkább 1,0—2,5% (I) általános kópletű hatóanyag, 20 to) 10—26%, leginkább 15—20% ricinolsavvaigy ri'cinoilsav-glioerid-ipolioxietilén-származék, pl. a Gremophor EL(R> keriesíkedel'mi elnevezésű termék. c) 5—15%, leginkább kb. 8—<12%, a fenti 25 meghatározásnak megfelelő diol vagy triol, különösen propiliénglikol (1,2-propándiol), glicerin vagy trietilénglikol, d) 1—5%, leginkább kb. 1,5—8% poli-(N-vinil-2-pirrolidon), pl. la Kollidon 25(i?) keresike- ao delmi elnevezésű, 20 OOŰ—25 000 molekulasúlyú termiek, és adott esetben e) legfeljebb kb. 1,5% glükóz desztillált víziben. Narkotikus hatóanyagként a tailálmány s,ze- Ü5 rinti készítményekben nemcsak egyes (I) általános kópletű vegyületek, hanem ilyen vegyületek keverékei is szerepelhetnek. Hasonlókép-. pen az egyes diolok vagy triolok helyett ilyenek elegyei is alkalmazhatók. A találmány sze- 40 rinti eljárásiban alkalmazható polioxietilén-származiékok hidráit ricinolsavból vagy hidráit és/ vagy parciális ricinolsav-iglioeridekből is származtathatók. Az ilyen készítmények pl. 30—90, előnyösen 40—00 oxietilén-egységet tartalmaz- 45 hatnak egy ricinolsaiv-triglieerid (ricinusolaj), -diglieerid, -monoiglioerid vagy ricinolseiv egységre ill. a 'megfelelő hidráit termékek egy egységére számítva. A találmány szerinti diszperziók előállítása 50 pl. olymódon történhet, hogy egyrészt-a hatóanyagot oldjuk valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő dióiból vaigy trióiból és a fenti meghatározásnak megfelelő polioxietilén-szár^ mazékből álló elegyben, enyhe .melegítés köz- 55 ben, másrészt ipoli-í(N~vinil-2-pirrolidon)-t és glükózt oldunk desztillált víziben. A két oldatot elegyítjük egymással és vízzel a kívánt hatóanyagtartalominak megfelelő térfogatra egészítjük ki; így előállíthatunk pl. 100 ml térfogat- 60 ban, 1,0 g, 1,5 g, 2,5 g vagy 5 g hatóanyagot tartalmazó kéSiZÍtményeket. A diszperziót azután pl. üvegszűrőn keresztül leszűrjük, a kivánt nagyságú ampullákba töltjük és hőkezeléssel sterilizáljuk. 65 A frissen készített találmány szerinti diszperziók pH-értéke 4,0 és 5,6, között, rendszerint 4,5 és 5,0 között, tehát az "mtravénás injekciók szempontjaiból előnyös pH-tartományon belül van. Ha a pH-érték ionogén anyagok nyomainak jelenléte folytán ennél valamivel alacsonyabb, úgy valamely nem-toxikus, vízben oldódó mono és'/vagy difoszfát, különösen nátrium- vagy kálium-imonöfoszfát vagy-difósztfát 0,1%-nál, előnyösen 0,01%-nál kisebb mennyiségeinek hozzáadásával a pH-értéket könnyen beállíthatjuk a kívánt 4,5 és 5,0 határok közié. Az (I) általános képletű vegyületekben Rt és R2 pl. 'metil-, etil- vagy n-pro;pil-gyök, R 3 metil-, etil- n-propU- vagy n-foutil-gyök, míg R4 pl. etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-lbutil-gyök lehet. Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyaigok példáiként 2^metoxi-, 2-etoxi-,2-n-proipoxi- és 2^n-butoxi-4-n-propil-fenoxiecetsarv-'dietilaimid említhetők. A találmány szerinti eljárással előállított diszperziók viszkozitása kb. 9—12 oentistokes, rendszerint 10—'10,5 Cst. 20° hőmérsékleten; így a találmány szerinti diszperziók viszkozitása kisebb, mint a hasonló, de csupán a fentemlített a) és to) komponenseket tartalmazó diszperzióké, bár a d) komponensként alkalmazott poli-(N-vinil-2-pirrolidon általában sűrítőleg hat. /\ találmány szerinti diszperziók további fontos előnye a pH-érték állandósága. Az ilyen diszperziók pH-értéke a sterilizálás előtt és után, valamint felemelt hőmérsékleten (40—60 C°) történő többhetes tárolás után is gyakorlatilag állandóan 4,5 bőrül vsn. Ezzel szemben az olyan diszperziók pH-értéke, amelyek csupán a fenti a), b), és e) komponenseket tartalmazzák, már a sterilizálás során olykor egy egész egységgel csökken és a felemelt hőmérsékleten, pl. trópusi viszonyok között történő tárolás során a csökkenés még folytatódik. Ha oly diszperziókat, amelyek a fenti a), to) és d) alkotórészieket tartalmazzák, ide a c) alatt említett diol vagy triol nélkül, emberi citrát^viérrel elegyítjük 1:2,5 részarányban, akkor kb. 30 perc múlva már az erythrocyták kezdődő hemolizisét tapasztaljuk és 'már klb. 2 perc múlva kiválás látható, feltehetőleg a plazma-fehérje kicsapódása folytán. Ezzel szemben a találmány szerinti diszperziók 60 perces 'megfigyelési idő alatt sem az erythracytáik külső megjelenésében nem okoznak elváltozást, sem pedig hemolízist nem idéznek elő. Így tehát 'mindhárom fenti, b), c) és d) .alatti alkotórész együttes hatására Van szükség ahhoz, hogy az a) alatt említett hatóanyagokból bly diszperziókat állíthassunk elő, amelyek mind alacsony viszkozitásuk, állandó pH^értékük és jó általános stabilitásúik, mind pedig farmakológiai tulaj donságaik szempontjából 'előnyösen különbözőek az a) alatt említett hatóanyagok eddig ismert diszperzióitól. A találmány szerinti eljárással előállított diszperziók víztiszta, átlátszó oldatok. E diszperziók vízzel tetszőleges arányban elegyíthetők; zaiwarosodási hőfokuk viszonylag magas. A teljes •y
