153519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas tisztasági fokú, optikailag aktív béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-alfa-metil-alanin és triacetil-származéka előállítására
3 megbontása után optikailag aktív N-acetil-béta-(3,4-dimetoxi-fenil)-alfa-i metíl^alanint kapunk, amelyet ugyancsak önmagában ismert módon, pl. hidrogénbromid oldattal, vagy alumínium-bromiddal reagáltatunk. Az ily módon végrehajtott demetilezéssel kapott optikailag aktív béta-ÍS^-di'hidroxi-femty-alfa-inetilalanint adott esetben — előnyösen magában a reakcióelegyben — ismert módon, pl. ecetsavanhidriddel acetilezve, optikailag aktív N-acetil-béta-{3,4--dicatoxi-fenil)-alfa-metilalanint nyerünk. A rezolválószer mennyiségének csökkentése mellett eljárásunk nagy előnye az, hogy a találmányunk szerint előállított béta-(3,4-dimetoxi-fenil)-alfa-metil-alanin-N-acetilszármazék optikailag aktív alfa-fenil-etilaminnal képezett sója a szakirodalomban leírt enantiosztereomer sóknál — az általunk eddig előállítottaknál is — jelentősen nagyobb tisztasági fokú. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmány szerinti eljárást csupán a közölt példákra korlátoznánk: 1. 190 ml vízben feloldunk 6 g (0,15 mól) NaOH-t, 28,1 g (0,1 mól) DL-N^acetil-béta-(3,4--dimetoxi-fenil)^alfa-metil-alanint és 13,05 g (0,05 mól) 1-alfa-feniletilamin-d-hidrogéntartarátot. A semleges oldatot aktív szénnel forrón derítjük, leszűrjük, 100 ml hideg vízzel 3 részletben kimossuk. A kapott L-N-acetil-béta-(3,4--dimetoxi-fenil)-alfa-metil-alanin L-alf a-f eniletilamin só súlya: 14—15 g. [<*]20 D = +76° (C = 1; metanol). A mosófolyadékot az anyalúggal egyesítjük és benne ismét 6 g NaOH-t, 28,1 g DL-N-aoetil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-*alfa-metil^alanint és 13,05 g 1-alfa-feniletilamin-d-hidrogéntartarátot feloldunk, majd a fentiek szerint járunk el. A rezolválást az anyalúgban többször megismételjük és az L-N-acetil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-^alfa-metilalanin l^alfa-feniletilamin-sóját egyre növekvő mennyiségben kapjuk, az előző sóképzésnéi oldva .maradt anyag utólagos kiválása folytán. Az 1—5. generáció együttes súlya 98— 100 g, az elméletinek 98—100%-a. Optikai aktivitása megegyezik az 1. generációéval. A rezolválás az 5. generáció anyalúgjában még többször megismételhető. Ha az utolsó rezolválás után kapott anyalúgot ásványi savval megsavanyítjuk, optikailag tiszta D-N-aeetil-béta-(3,4--dimetoxi-fenil)-alfa-metil^alanint kapunk. j-a j20 D = 4-55° (C = 1; metanol), 2. Az 1. példa szerint járunk el, de 1-alfa-feniletilamin-d-hidrogéntartarát helyett d^alfa-feniletilamin-d-hidrogéntartarátot alkalmazva. A D-N-acetil-béta-(3,4-dimetoxi-f enil)-alf a-metil-alanin d-alfa-fenil-etilamin só optikai forgatóképessége: [a]20 D = —76° (C = 1; metanol). Az anyalúgot ásványi savval megsavanyítva L-N-aoetil-béta-(3,4-dimetoxi-fenil)-alfa-metil-alanint kapunk, [a]20 o = — 5ö° (C = 1, metanol). 3. 150 ml vízben feloldunk 17,0 g (0,06 mól) d-alfa-feniletilamin-szulfátot, 4,0 g (0,1 mól) NaOH-t és 28,1 g (0,1 mól) DL-N-acetil-béta~3,4-dimetoxifenil)^alfa-metil-aLanint. A továbbiakban a 2. példa" szerint járunk el. , 4 4. 50 g NaOH 450 ml vízben készült oldatában feloldunk 100 g (0,2485 mól) L-N-acetil-béta-^3,4-dimetoxifenil)-alfa-metil-alanin L-alfa-fenil-etilamin sót. A homogén oldatot vízzel 5 nem elegyedő szerves oldószerrel (pl. éterrel, benzollal, vagy kloroformmal) extraháljuk. A vizes fázist ásványi savval megsavanyítjuk, a kivált kristálytömeget leszűrjük, vízzel kimossuk és 180 ml azeotropos brómhidrogén oldatot 10 desztillálunk le róla. A visszamaradt L-alfa-metil-DOPA-J hidrobromidból Valamely bázissal történő semlegesítés után kapott nyersterméket vízből átkristályosítjuk. A tiszta L-alfa-metil-DOPA 310 C°-on bom-15 lik el. Optikai forgatóképessége: [<*]20 D=—15—^(17,5") (C = 1, víz). 5. A 4. példa szerint járunk el, de az extrahálás után nyert vizes-lúgos oldat megsavanyí-20 tása után a kivált L-N-acetil-béta-(3,4-dimetoxi-fenil)-alfa-metil-alanint leszűrjük és megszárítjuk, azután 267 g (1 mól) vízmentes AlBrjj-dal 10OO ml vízmentes benzolban forraljuk. A kapott komplexet vízzel elbontjuk és nitrogén 25 atmoszférában, csökkentett nyomáson bepároljuk. Ugyanígy 200 ml ecetsavanhidridet desztillálunk le róla, a maradékot fölös eoetsavanhidriddel, kevés szerves bázis jelenlétében forró vízfürdőn melegítjük 2—4 órán át. Vá-30 kuumbepárlás után a visszamaradt viszkózus olajat szokott módon kristályosítjuk és így L-N-,0,0-triacetil-alfa-metil-DOPA-t nyerünk. 6. A D-alfa-metil-DOPA a 4. példa szerinti módon készíthető el D-N-acetil-béta-(3,4-dimet-35 oxi-fenil)-alfa-metil-alanin d^alfa-feniletilamin sóból. Optikai aktivitás: [«]20 D = —14° —<—16,5°) (C - 1, víz). 7. p-N.O.-triaoetil-alfa-metil-DOPA-t nye-40 rünk, ha kiindulási anyagul. D-N-^acetil-béta-(3,4-dimetoxi-fenil)-alfa-metil-aÍanin d-alfa-feniletilamin sót használunk és a továbbiakban az 5. példa szerint járunk el. 45 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás magas tisztasági fokú, optikailag aktív béta-{3,4-dihidroxi-fenil)-alfa-metil-alanin 50 racem N^acetil-béta-(3,4-dimetoxi-fenil)-alfa-metilalanin vizes közegben végrehajtott rezolválása, ezt követő kristályosítása, majd a kapott vegyület ásványi savval vagy lúggal történő megbontása és demetilezése útján, továbbá kí-55 vánt esetben — önmagában ismert módon — a vegyület N, O, O-triacetilszármazékának előállítására, azzal jellemezve, hogy a rezolválást optikailag aktív alfa-feniletilaminnal vagy ennek valamely optikailag aktív szerves vagy 60 szervetlen savval képezett sójával, optikailag inaktív szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, oly módon, hogy a rezolváláshoz felhasznált alfa-feniletilamin-bázis vagy só és az optikailag inaktív bázis együttes mennyisége 65 a reakciópartner DL-N-acetil-béta-(3,4-dimetoxi-2
