153519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas tisztasági fokú, optikailag aktív béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-alfa-metil-alanin és triacetil-származéka előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1965. III. 17. (EB—1150) Közzététel napja: 1966. IX. 22. Megjelent: 1967. VI. 20. 153519 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Magdányi László vegyészmérnök, Pallos László vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár, Budapest Eljárás magas tisztasági fokú, optikailag aktív ^-(3,4-dihidroxi-fenil)-a

-metiI-alanin és triacetil-származéka előállítására 1 Az L-béta^(3,4-dihidroxi-fenil)-alfa-metil-alanin rendkívül hatásos vérnyomáscsökkentő szer. Egyes acilezett származékai, különösen az L-N,0,0-triacetil-béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-alfa-metil-alanin, nyújtott hatásuk miatt előnyös 5 terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek. A 151.431 lsz. szabadalomban eljárást ismertettünk a béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-alfa-metil-alanin és származékai előállítására. A 152.582 sz. szabadalmunk a balra forgató izomer előállítá- 10 sara ismertet módszert enantiosztereorner sópár képzése és kristályosítás útján történő elválasztása segítségével. Az ez úton előállított L-béta"(3,4-dihidroxi-fenil)^alfa-metil-alamn nagy tisztaságú és jó termeléssel nyerhető. 15 Az optikailag aktív alfa-feniletilaminnal történő rezolválás körülményeinek további vizsgálatánál meglepő módon azt találtuk, hogy egyrészt az alfa-feniletilamin optikailag aktív szerves savakkal képzett sói is felhasználhatók 20 ilyen körülmények között rezolválásra, másrészt az alfa-feniletilamin-bázisnak vagy sónak a sztöchiometirikus arányúnál kisebb mennyisége is lehetővé teszi a sztereoizomerek szétválasztá- , sát, ha a rezolválást optikailag inaktív szerves 25 vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük, oly módon, hogy a rezolváláshoz felhasznált alfa-feniletilamin-bázis, vagy só és az optikailag inaktív bázis együttes mennyisége a reakciópartner DL-N-aoetil-béta-(3,4-dirnetoxifenil)-al- 30 ía-metilalaninnal sztöchiometrikusan egyenlő mennyiségű, legyen. Az így nyert sókból a kedvezőbbik kristályosodási készségű optikailag aktív N-acetil-béta-j(3,4-dimetoxi-fenil)-alfa-metil-alaninnak az azonos optikai aktivitású alfa-ferületilaminnal képzett sóját kikristályosítjuk és leszűrjük. A kapott anyalúg ismételten rezolválásra használható fel. A rezolválásnál a legjobb eredményeket a következő savak alkalmazásával értük el: borkősav, oxálsav, foszforsav, kénsav, fumársav, 4-nitro-benzoesav, 4-aminobenzoesav, almasav, pikrinsav, benzoesav stb. Ha a DL-acetilr

béta-(3,4-dimetoxi-fenil)-alfa-metil-alanint a fenti módon L-alfa-feniletilamin valamely szerves vagy szervetlen savval képezett sójával optikailag inaktív szerves, vagy szervetlen bázis jelenlétében rezolváljuk, a nyert sókból a L-N-acetil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-alfa-metilalanin-L-alfa-feniletilamin sót kristályosítjuk ki. A rezolválást D^alfa-feniletilamin valamely szerves vagy szervetlen sójával, optikailag inaktív szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezve, a nyert sókból a D-N-acetil-béta-i(3,4-dimetoxifenil)-alfa-metilalanin-D-alfa-feniletilamin sót kristályosíthatjuk ki. A rezolválással nyert aktív N-aoetil-béta^-(3,4--dimetoxifenü)-alfa-metilalanin aktív alfa-feniletilaminnak képezett sója önmagában ismert módon, ásványi savval vagy lúggal történő 153519