153443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aminoalkoxi-benzimidazol-származékok előállítására

j 153443 21 22 15 réssel elkülönítjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályasítjuk. Ily módón . l-(2-dimetEamino-latiox^^^enn^benzimidiazal-dilbidroiklbridot kapunk, .amely azonos az 1, példa szerinti eljárás tenmékével. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő vegyület ,az alábbi módon állítható elő: 10 g 14aidroxi-2Kfenil4}enzimidazolt 100 ml dimetilforimamidban oldunk és az oldathoz keverés köziben lassan hozzáadunk 2 g nátriumhidridet. A reakcioeüegyet vízfürdőn 15 percig hevítjük, majd lehűtjük, 60 ml toluollal hígítjuk és 8,2 g brómeoetsav-etilészter 10 ml toluollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 14 ória hosszat szoibahőfbkon állJ^i hagyjuk, majd 2 óra hosszat vízfürdőn hevítjük; lehűlés után leszűrjük, a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot éter és víz közötti megoszlatásnak vetjük alá. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk, a maradékot etanolban .oldjuk, az oldatot etanolos hidrogénkloirid oldattal megsavanyítjuk, éjjelen át hűtjük, majd leszűrjük. A kapott terméket etanol és éter eliegyőből átfcristályoisítjuk; az így kapott (l2-fenil-l-^benzimidazolil)-oxi- 25 -eoetsavas-etilészter-hidroklorid^hemihidír át 115-116°^on olvad. 7 g fenti terméket 50 ml etanolban oldunk és az oldathoz 5 g káliomihidroxid 50 .ml vizes ebanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet IV2 s

^ óra hosszait keverjük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk, leszűrjük és a maradékot etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így a megfelelő szabad savat kapjuk, aimely 250n

feletti hőmérsékleten olvad. 35 5 g (2~fenil-l-!benzil

m:idazolil)-oxieoets.av 50 ml éterrel készített oldataihoz cseppenkénfr hozzáadjuk 5 g tionilklorid 20 ml benzollal készített oldatát, az elegyet 30 percig forraljuk visszafolyartó hűtő alatt, majd csökkentett nyomás 40 alatt tbepároljuk. A maradékot 20—20 ml benzollal háramszor felvesszük és minden alkalommal az oldószert ismiét ledesztilláljuk. A kapott maradékot 50 ml .éterben oldjuk, az oldatot lehűtjük és keverés köziben gázalakú dimetil- 45 aminhal kezeljük. 2 óra múlva 30 ml etilaioetátot adunk hozzá, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljük; maradékként a kívánt (i2Hfénil-l-benzi(mídazolil)^oxi-aioetil-N,N- 50 -dimetilamMót kapjuk. 18. példa: Tablettánként 0,025 g hatóanyagot tartalmazó 55 tablettázott készítményt az alábbi módon állíts hatunk elő: Az alább megadott, 180 000 tablettára számított anyagmennyiségeket alkalmazzuk: 60 6-fclór- l-n(2-diimietilaimino-etoxi)--2-íenil-jbenzimidazol^dilhidrokloirid 4 000 g tejcukor 28 289 g búzakemiányítő 3 410 g porcukor 2 800 g 65 kolloid sziliciumdioxid sztearinsav (poralakban) kalciumsztearát sárga színezék (FD & C, Nr. tisztított víz 5) 1 000 g 400 g 100 g 1 <* q. s, A 6-klór-l-{2-diimetilamino-etoxi)-2-fenil-benzimidazol-dilhidrokloridot, a tejcukrot, 2500 g búzafceményítőt, továbbá a porcukor és a kolloid sziliciumdioxid teljes mennyiségét összekeverjük, 16-os finomságú szitán egy keverőgépbe szitáljiuk és 20 percig lassan keverjük. A búzatoményítő femnimanadt részét a színezék 1000 ml tisztított vízzel készített oldatában szuszpendáljuk; 4000 ml forrásban levő víz lassú hozzáadásával pasztát készítünk, amelyet a fent 'említett porkeverék szemcsésítésére használunk fel; ennek során szükség esetén további vizet is adhatunk hozzá. A kapott nedves masszát egy 4A finomságú szitával felszerelt malmon áthajtjuk és 38° hőmérsékleten 2—3% nedvesség tartalomig szárítjuk. A szemcsésített terméket malomban aprítjuk, 16-os finomságú szita segítségével és a 20-as finomságú szitán előzőleg átszitált szteiarinsavval és kalciumsztaaráttal összekeverjük. 20 perces keverés után a szemcsés terméket 0,25 g egyenkénti súlyú tablettákká dolgozzuk fel. Kapszulánként 0,04 g hatóanyagtartalmú kapszulázott készítményt az alábbi .módon állíthatunk elő: 5000 kapszulára számított anyagmennyiségek: l-(2-dietilamino-etoxi)-2^fenil-ibenzimidazol-dihidroklorid 200 g tejicukor 700 g A, fenti anyagokat megfelelő keverőgépben összekeverjük, 40-es finomságú szitán átszitáljuk és újból keverjük, majd 0,18 g-os adagokban 4-es nagyságú kapszulákba töltjük. Tablettánként 0,5 g hatóanyagot tartalmazó és e hatóanyagot fokozatosan leadó tablettázott készítményt az alábbi módon készíthetünk: 2000 tablettára számított anyagmennyiségek: l-(2-dietilaminio-etoxi)-2-f.enil-benzimidazoil-dihidroklorid 10-00 g növényi zsír (magas olvadáspontú) 88 g algininsav 42 g oellulózaoetát-íftalát 300 g vízmentes etanol ' 332 g .aceton 382 g Az H2-dietilamino-etoxi)-2-fenil-ibenziniM-azol-dihidrokloridot, a növiényi zsiradékot és az algininsajvat áthajtjuk egy 20-aß finomságú szitán és 30 percig keverjük egymással az anyagokat'. A cellulózacetát-ftalátot az etanol és aceton elegyében oldjuk, majd a fenti módon kapott porkeveréket ezzel az oldattal, megnedvesítjük és jól összekeverjük. Az így kapott szemcsés anyagot meleg levegőn szárítjuk, mtajd .1