153442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,4-oxadiazol-származékok előállítására
133442 4 metil-, etil-, vaigy propil-gyök. Az( ajjfcü-gyäk kívánt esetben szubsztituálva is lehet, így alkalmazhatok .kiindulási anyagként olyan IÍ. képkrtű amidoximok is, 'melyekben R jelentése 8--metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2Jklór-etil-, klór-meti^, metesdHirtetil-, etoxi-metil^csopoírt. R = =r= ciklolalkil csoport jelentésénél előnyösen olyan II. képletű aimidoximdkből indulhatunk ki, <melyeklben R ciklohexil-, vagy qiklq|^til-os.opoxtot jelenít. Találmányunk szerint R jelentése a<ralkuV vagy helyettesített aralkü^csoport, így benzil-, 3;4-d;imetaxM>enzil-, 4Hmetoxi-benzil-, 4-etoxi-lbenzdl-, 44dór-(benzil-) 4-.brómnbenzil-, vaigy béta-béta-difenil-etilcsapotrt is lehet. A találmányunk 'tárgyát képező eljárás szerint kiindulási anyagként az amidoxim valamely ásványi savval, mint pl. sósavval, kénsavval, vagy foszforsavval képezett sóját alkalmazzuk. Előnyösen járhatunk el oly niódön, hogy a sót magában a reakeióelegyiben, célszerűen ekvivalens 'mennyiségű ásványi sav hozzáadásával képezzük. Eljárásiunk során a II; képletű aimidoximot vagy sóját és a diriándiaimidat mól : mól arányban reagáltatjuk, vagy az utóbbiból kis, 1—5% felesleget használunk. A reakciót a komponenseket jól oldó poláros oldószeriben hajtjuk végre. Oldószerként vizet, alkoholokat, vizes alkoholos közeget, dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidót használhatunk. Igen előnyösnek bizonyult a rövid szénaitoinszámú alifás alkoholok használata. A reakció hőmérséklete 70—140 C°. A reakcióelegyből a végtermék kiválik, vagy pedig ibepárlás útján izolálható. A rendszerSbe vitt ásványi savat a reakció során felszabaduló ammónia amimóniumsó formájában megköti, mely a 3-szubsztituált-<5-guanidino^l,:2,4-oxadiazol-származék mellől vizes mosással .eltávolítható. Az eljárásiunk »saerint előállított 3r-szubsztituált-5Hguainidino-l,2,4-oixiaidiazolHsziár, mazékok kívánt esetben ásványi vagy szerves savakkal, mint sósavval, kénsarwial, foszforsavval, ecetsavval, tejsavval, foorkősaivval sth- 'képezett sóikká aJalkítlható'k, vagy a siziafoatd 'bázis fenti savakkal alkotott sóiból felszabadítható, A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új vegyületek, vagy sóik kívánt esetben a gyógyszergyártás önmagukíban ismert módszereivel gyógyászatilag köizvetleniül. felhászrtólhtatóV formában kikes^ihet-ok. így élőnyössnek biaonyult a tabletta formaijában való. kitteésizítés. Eljárásunk további, részteleit a példák teaner*tetife. Példáig: 1. 74.10 g .a;cetaipftidoxiim«t 500 ml 96%-os etilalkohollal és 100 ml vegytiszta cc. sósavval elegyítünk. Vízfürdőn, melegítve, az amidoxim hidrokloridjiát képezzük, amely feloldódik. A tiszta oldathoz 96 g diciándiamidqt szórunk és 16 órán á,t forraljuk. A kékes-lilás, oldatból lehűtés hatására kristályok válnak ki. A termék 74.0 g avers. 3-metil-5-guamidino-1.2.4-oxadiazoi, me'lyet tisztítás céljából 2000 mii víziből átkristályosáttunfe. Az átkristályoaított tiszta anyaga súlya: 99,45 g. Olvadáspontja: 2160 C'° bomlás ködben. 5 Analízis: N = 50,02%, Számított: N = 49,63%. A termékből víziben kitűnő oldódó mionohád-10 rokloirid képezhető. 16,80 g bázist 1Ő0 ml.96%-«s alkoholban oldunk és 45 ml 15% sósavat tartalmazó sóteavas .alkoholt adunk hozzá. A termék 17,98 g 2116 C°-on Ibomlás közben olvadó 3-métil-5^gíUanidino-l,2,4-oxadiazol-ihidrokl'0!rid. 15 Anialízis: N =; 319,00% Cl- = 19,93%, Számított: N =, 39,44%: Cl" = 19,97%. A monoszuíbsztituálit guanidin szerkezet ki-20 mutatása céljából a bázist ciénseetsavészterrel kondenzáltuk. A reakciótermék 2-[3'-4metil-.Oixadiazolil^'-^-aminio^^-lhádro^iJ^ammo-ipirimidin szerkezetét az analízis alátámasztja: 25 Analízis: C = 40,37 H = 4,17 N = 39,14, Számított: C = 40,38 H = 3,87 N = 40,37. . 2. 18,48, g p-klórfenilacetamidoximot 50 ml 96%^OB etilalkohollal és 10 ml tömény sósavval £0 10 percig vízfürdőn forralunk (pH = 3). Ezután . 8,6 g dioiándiaimidot szórunk hozzá és még 2 órán keresztül vízfürdőn forraljuk. Lehűlés után két niapig jégszekrényben hűtjük, majd a terméket leszívatjúk. A 247—249 C°-on olvadó "3 nyers-termék metanolos kristályosításával 256— 258 Cf-on olvadó 3-(4'-klórbenzil)-5-guanidino-1,2,4-oxadiaaolt nyerünk. Analízis O = 47,7©% H = 4,28% N = 27,91% 40 Cl =14,00%, Számított: C = 47,22% H = 4,01% N = 27,83% Cl = 14,09%. 45 4,0 g a fentiek szerint készített bázist 40 ml metenolban oldunk és 10 ml 2n sósavat aditmk hozzá; A termék 3,8 g 295 C°-on olvadó 3-i(4'-O$órj benzil)-^guanidino^^ klorid. Színtelen' tűk. 50 Anialízis: N = 2*4,!51% Cl*»*« 23,80 Cl~ 12,29, Számított: N= 34,31% GW* 2AM Cl" IZM-55 3. 2§,2 g 2^etoxi-,prof)iojnsav-a>rnidóxiim-thÍ!drOíklwid 70 iml 96%ro® etiWfeoholoR elegyéhez; 0^5 ml tötmiény sósavat aduo»k, íWad<i «s oldathoz 13,ft g diciándiiawidot adagolunk. Az elegyet Víkürdőn 16 órán át forraljuk, majd; lehűlés 60 ttíásí, feszűrjük. A termék. ;31Á g 3H(2'-etoxi©tel)-i5-guasüidino-l,2i 4-ox,adiiazí)l.. Qp.: liT4—19* C°. Víziből kristályosítva az op.: 191—49® €°. Analízis: N = 35,00%. 65 Számított: N = 35.1S%. 2
