153393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új izoxazolszármazék előállítására
7 .EDtMXSffb*-8 szempontból elfíögadható sóját. Az ilyen adagolási egységek előállítása céljából' a hatóanyagot pl. szilárd poralakú hordozóanyagokkal, mint tejcukorral, szacharózzal, szórhattál, mamuttal, valamely keményítővel, mint Jburgonyakeményítővel, kukaricakemiényítővel /vagy amilopektinnel, továbbá laminaria-porral vagy citruspulpokból készült portra!, oeBulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kaMuimsztearát, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolok (Carbowax) hozzáadásaival tablettákká vagy drazöémagokká alakítjuk. Ez utóbbiakat pl. tömény cukor oldatokkal vonhatj.uk íbé, amelyek még arabmézgát, taíkumot és/vagy tittándioxidot is tartalmazhatnak, vagy pedig valamely illékony szerves oldószerben vagy oMószerelegyben oldott lakkot alkalmazhatunk bevonás céljaira.' A bevonatokhoz színezőanyagokat is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. RekitáMis alkalmazásra végbélkúpdk készíthetők, amelyek a hatóanyagot vagy annak valamely alkalmas sóját valamely semleges zsír-alapanyagba ágyazva tartalmaizihatják; készíthetők továbbá rék tális alkalmazásra szolgáló zselatinkapszulák is, amelyekben a hatóanyagot vagyamnak valamely sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal (Carbowax) kombinálva tartalmazzák. A parenteráiMs, különösen intraimuszkurális alkalmazásra szolgáló ampullázott készítmények előnyösen az alfasamino-3-hidiroxi~5-izoxazol-eeetsav valamely vízben oldódó sóját tartalmazzák, célszerűen 0,5—5%-os töménységű vizes oldatban, adott esetben megfelelő stabilizáiószerek vagy puffteranyagok kíséretében. A tabletták előállítása pl. az alábbi módon történhet: 10,0 g alfa-a, mino-3--hidroxi-5-izoxazol-ecetsav^auTumóniumsó, 30,0 g tejcukor és 5,(0 g sajtola*lati Aerosil (naigydiszperzitású koya&av) elegyét 5,0 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával megnedvesítjük és szitán keresztül granuláljuk. A szemcsézett anyagot megszárítjuk, szitáljuk és gondosan összekeverjük 3,5 g burganyakeményítő, 3,5 g ftalkum 'és 0,5 g magnéziiulmsztearát keverékével. Az így kapott keveréket 65 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk; 1000 tableittát feapiunk, egyenként 10 mg hatóanyagtartalomimal (atnmónMmsó alakjában). A talátenány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módijait feözeteibterői az aaábfoi példáik szemléltetik; (megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincs ezeikré a példá-kasa korlátozva, A példákba» a hőmérsékleti adatok Celsius-iokokban értendők. 1. példa: a) ©26 g (4,5 mól) 2-(2-nitrovinil)-furán (előállítvia J. Thiele és H. Landers, Ann. 369, 300* 1909 szerint) 6,26 liter jégeoet és 3,13 liter 4'8%-os brómhidirogénsav elegyét 9 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. Az elegyet azután vákuumban 3 liter térfogatra pároljuk be, majd 3 liter vízzel hígílt-5 juk, felforral j-uk, „Hyflo" szürőanyagot és aktívszenet adunk Ihozzá, majd leszűrjük. A szüiredék lehűlése során kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. A szüredéket 500—500 ml kloroformmal négyszer kirázzuk és az így 10 kapott kloroformos 'kivonatokat a fent említett kristályos termékkel egyesítjük. A kapott kloroformos oldatot vízmentes nátriuimszulfáfton szárítjuk és bapéroljuk. A maradékot benzol és ciklohexán elagyéből átkristályosítrva 275 g 15 3^brórn^54zoxas8ol-propionsaiviat (az elméleti hozam 28%-a) kapunk, amely 10l2—il06o-on olivad. b) 44 g (0,2 mól) 3-brom^5-azoxazol-propioinsavat 440 ml tömény kénsavban oldunk és az oldathoz 15—SO" hőmérsékleten, keverés köz-20 'ben, kb. 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 80 g (0,8 mól) krómtrioxid 80 ml vízzel készített oldatát. A reakeióelegyet ezután 800 g jégre öntjük és 500—500 ml éterrel háromszor extaaMljuk. Az egyesített éteres kivonatot magnéziumszul-25 száfon szárítjuk,, bepároljuk és a maradékot 500 ml 1:1 arányú ibenzolntoluol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 13,8 g 3^bróm-5-izoxaaol-karbonsaivat (az elméleti hozam 4-1%-a) kapunk, amely 170—175°-on olvad. S0 Az anyalúgból a végtermék és a kiinduló-anyag 3 :2 arányú elegyét tartalmazó további anyagot nyerhetünk ki, amelyet egy következő oxidációs műveletben kiindulóanyagként felhasználhatunk. 35 c) 30,7 g (0,16 mól) 3nbróm-5-izoxazol--karbonsav és- 27 g (0,46 mól) káliumhidroxid elegyét 540 ml benzfflalkohollban 2 óra hosszat keverjük 140° hőmérsékleten. Lehűlés után 1,5 liter vizet adunk a reaikcióelegyhez és háromszor 40 extraháljiuk, egyenként 1,5 liter éterrel. A vizes fázist aktívszén hozzáadásával rövid időre felforraljuk, majd leszűrjük; végül pedig tömény sósavat adunk hozzá. Az ennek hatására leváló kristályokat leszívartással elkülönítjük, vízzel 45 mossuk, megszárítjuk és végül benzolból átkristályosítjuk. Ily módon 15 g 3->benziloxi-5--izoxazol-karbonsavat (az elméleti hozam 43%-^a) kapunk, amely 119—l£ä2°-on olvad, d) 13,1 g (60 millimól) 3-benziloxi-5-izöxazol-50 -karbonsavat 65 ml tiraxilkloriä és 65 ml toluol elegyében 12 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyből azután 60° hőmérsékleten, csökkenéett nyomás alatt ledesztilláljuk az oldószert, valamint a tionilklorid feleslegét. A S5 maradékot 100 ml absz. éterrel felvesszük és jégjhötés és keverés közben becsepegtetjük 2,6 g (60 millimól) etilénimin és 6,3 g (62,5 mMimól) ítaáetílaínin 160 ml absz. éterrel készített oldatába. 30 percig 0° hőmérsékleten reagálni hagy-60 juk az elegyet, majd 1,14 g (30 millimól) lítiumalwmíniuimhidrid 100 ml éterrel készített szuszpenziójált adjuk több adagban hozzá, az elegyet további 30 percig kmerjük 0° hőmérsékleten, majd 200 iml 2 n kénsavat adunk hozzá. A regij akoióelegyet „Hyflo" szűrőanyagon át leszűrjük, 4
