153379. lajstromszámú szabadalom • eljárás 4-metil-5-béta-klór-etil-tiazol foszforsavas sójának előállítására
3 153379 4 mázasakor kívánt esetben közvetlen felhasználásra kerülő oldatot nyerhetünk pl. injekciós célra. A termék képlete a mikroanalitikai és fiziko-toémiai vizsgálatok szerint a következő: 5 XJ HJPO, Cl CH2 CH," / f C> C1CH2 CH 2 CH, HO-—P=C 0 i J N H3 P0 4 1. 65,5 g 4-metil^5-foétah4dőr-etU-tiazol és 75 ml aibszolút etanol oldatához 70 g 85,3%-os foszforsavnak 350 iml abszolút alkohollal készült oldatát adjuk, a reakeióelegyet alaposan összerázzuk, majd kissé lehűtve kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, a szűrőn 40 ml aib-10 15 20 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított 4Hmetil-i5-béta-jklór-etil-foszforsavas sót kívánt esetben a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható formákban készítjük ki. A kikészítés tabletta, drazsé, kapszula, kúp, porkeverék, oldat, szuszpenzió formájában történbet, kívánt esetben adalékanyagok hozzáadása után. A 4-metil-5-Jbéta-J klór-etil-tiazol-foszforsavas sót tartalmazó készítményhez a vivő, ill. stabilizáló anyagokon kívül kívánt esetiben további, különböző gyógyászati ihatással rendelkező adalékanyagokat is adhatunk. Így elkészíthető a nyugtatókat, antiepileptikumoikat, altatókat, görcsoldókat, fájdalomcsillapítókat, izomrelaxánsokat tartalmazó gyógyszerkombináció. Előnyösen használhatunk ilyen .adalékanyagként többek között Sevenált, Papaverint, No-Sipa-t, Quietidint, Algopirint, Amáidazophent. . A 4-metil-5^béta--klór-etil-tiazol-foszforsavas só előnyösen 300—5Ö0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, 500—800 mg hatóanyagot tar- 45 talmazó 0,8°/(ros vizes injekciós ampullák, vagy 500 ml-es infúziós készítmények formájában kerülhet forgalomba. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy a gyógyászatban kiválóan felhasználiható, a korábban ismert sóknál előnyösebb hatá^sokkal rendelkező 'és olcsóbban, könnyebben előállítható új 4-metil-5-béta-klór-etal-tiazol-só előállítására nyújt lehetőséget. Eljárásunk további részleteit a példák tartalmazzák. Példák: 25 30 35 40 50 55 60 65 szolút etanollal mossuk1 , szárítjuk. A termék 68,4 g 4-metil-54>éta-Hór-etil-tiazol foszforsavas só. Op.: 86—87 C°. Az anyalúgot vákuumban bepárolva II. generációkénit további 37,2 g foszforsavas só nyerhető. A termék vízben ]ól oldódó anyag (tömiény vizes oldatának pH-ja 2). Analízis: C% = 23,43—23,41, H% = 4,11— 4,12, N% = 4,6—4,54, Cl% = 11,64—11,97. (Elm.: C»/o = 23,4; Ho/ 0 = 4,08; N% = 4,55; Cl% = 11,5). A termék képlete eszerint: CHS -C_ r • Ct CH2 -CH r C x „CH H..PO, A foszforsavas só és az ismert etándiszulfonsavas só összehasonlító farmakológiai vizsgálata azt mutatja, hogy a taMlmányunk szerint előállított foszforsavas só előnyösebb gyógyászati tulajdonságokkal rendelkezik. Hatásos adagja egéren i.p. adagolva elektroshock által okozott görcs gátlása esetién ED50 = 79 mg/kg. Ugyanezen kísérletben az ismert etándiszulfonsavas só ED50 = 145 mg/kg dózisban hatásos, tehát a foszforsavas só hatásos adagja 1,83-szor kisebb. Másik teszt szerint a nikotin toxicitás gátlását vizsgáltuk. A kísérletet egéren hajtottuk végre és meghatároztuk a foszforsavas só azon 'hatásos mennyiségét, mely a DiL^o^nak megfelelő mennyiségű, halált okozó nikotin hatását kivédi és az állatok túlélését biztosítja. A kísérlet alapján i.p. adagolás esetén EDs0 = 40,5 mg/kg. Egy további teszt segítségével megállapítottuk, hogy a 4-metil-5-rbéta-klór-etil-tiazol foszforsavas só narkózispotenciáló ihatással is rendelkezik; egéren 75 mg/kg i.p. adagolt dózisban a baríbiturátok által okozott alvásidőt 2'10"-ről H8'63"-re hosszabbítja. 2. 6,55 g 4-metil-5-béta-iklór-etil-tiazolt adunk 7 g 85%-os foszforsavat tartalmazó 1300 ml vízhez. A nyert oldatot 0,2 g derítőszénnel tisztítjuk, szűrjük és injekciós gyógyszerré szereljük ki. 3. A gyógyszergyártás ismert tablettázó módszerei szerint az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: 500 mg 4-metil-5-'béta-klór-etil-tiazol--foszforsavas só, 15 mg talkum, 10 mg sztearin, 50 mg keményítő, 10 mg zselatin. 4. A gyógyszergyártás ismert talblettázó módszerei szerint az alábbi összetételű tablettákat készítjük el: 2
