153351. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenotiazin-származékok előállítására
153351 6 egy f émeianiddal, nevezetesen nátriumeiamiddal való raaigiáltatása útján állíthatók elő. A XXV általános klépletű termékek előállíthatók például G. Gauquil-nak és A. Casadevallnak a 10^me;til-3^métoxikarbonil-flenotiíazin elő- 5 állítására közölt módszerével. [Bull. Soc. Ohim. 768 (1905)]. Az I általános képletű új fenotiazin-származékiok. önmagukban ismert módszerek szerint átalakíthatók fémsóikká vagy nitrogéntartalmú 10 bázissal alkotott addíciós sóikká. A sók. előállítására az I általános képletű termékeket alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, éterben, klétonlban Vagy vízben egy alkálifémhidiroxiddal vagy alkáliföldfémhidroxiddal, am- 15 móniiáival vagy egy aminnal reagáltatjuk. A keletkezett só, adott esetben az oldat koncentrálása' után, kicsapódik, és szűréssel vagy dekantálással különválasztható. Az I általános képletű új termékeknek és 20 sóiknak értékes farmiakodinamikai tulajdonságaik vannak, különösen hatékonyak: gyulladás és reuma elén, és jó eredményeket szolgál tiattak fiziológiai állatkísérletekben az állat súlyára számítva 10—100 mg/kg-os adagokban. 25 Különleges érdeklődésre tarthatnak számot azok az I általános képletű termékek, amelyekben R és RÍ hidrogénatomot vagy metilesoportot képvisel, Y jelentése pedig azonos a fent megadottal. 30 Elsősorban a következők érdemesek megemlítésre: (10-metil-3-fenöitiazinil)-ecetsav, (7-<metoxi-10-metil-3-fenotiíazinil) -ecetsav, 2-(10-metil-3: -fenotiazinil)Hproipionsav, 2-(7-metaxi-10-metil-3-fenotiäzinil)-propionsav. 1. példa: 35 Az alábbi példák az eljárás szemléltetésiére szolgálnak, de semmiképpen sem befolyásolják 40 a találmány terjedelmét. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, az elnevezésekre a -Beilstein-féle nomenklatúrát használjuk. 45 43,9 g> lOTmetil-3-a.cetil-fenotiazint, 8,8 g ként és 100 ml mörfolint visszafolyató hűtő alatt 16 óna hosszat melegítünk, A reákciókeveréket 750, ml etanolba öntjük, mire kristályos termék vá~ 50 lik ki. A kristályokialt szűrőre visszük, és 100 ml etanollal, majd 200 ml petrolétérrel mossuk. A kapott "52,5 g (10^metil-3-fenotiazi:rdl)-iacetO'tiomorfolid 185—187°-on olvad. 52,5 g (lO^metil-S-fenotiíazinilJ-acetotiomorfo- " 55 lid, 88 g 85%^os káliumhidroxid és 750 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alatt 16 /óra hosszat melegítjük. A reakciókeveréket 20 torr nyomás alatt szárazra pároljuk, és a maradványt 1 liter víziben felvesszük. A kapott olda- 60 tot 10 g aktívszénnel kezeljük, szűrjük, a szüredéket 120 ml sósavval (d = 1,19) megsavanyítjuk, mire a termék .kicsapódik. A kristályokat szűrőre visszük, és 750 ml vízzel mossuk. A kapott 36 g termék 140°-on olvad. 100 ml benzol- gs ból átkristályosítva 25,5 g 145°-on olvadó terméket kapunk. 120 ml benzolból ismét átkristályosítva végül 21,4 g (lO-metil-3-fenotiiazinil)-eoetsawat kapunk 146° olvadásponttal. A lO-metil-3-iacetil-fenotiazin G. Cauquil és A. Casadevall által leírt eljárással készül. [Bull. Soc. Chim. 768 .(1955)]. 2. példa: 28,5 g 3-aeetil-7-,metöxi-10-metil-fenotíiazin, 5,12 g kán és 60 ml morfolm keverékét: vissza^ folyató hűtő alatt I6V2 óra hosszat melegítjük. A reakeiökeverékét 450 ml etanolba öntjük, mire a termék kikristályosodik, A kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 45 ml etanollal, majd 100 ml petrolétérrel mossuk. A kapott 34 g (7-Hmetoxi- 10-metil^3-f enotiiazinil) -adetotiomorf olid! 1420-on olvad, A 34 g (7^metoxi-10-métil-3"fenotLazin:il)-aoetotiomorfolidot 52,2 g '85%-os káliuimhidroxiddal és 500 ml etanollal visszafolyató hűtő alatt 14 óra 30 percig melegítjük. A reakciókeveréket 20 torr nyomás alatt bepároljuk, a kapott kristályos maradványt 400 ml víziben oldjuk, az oldatot 20 ml aktívszénnel kezeljük, és szűrjük. A szüredéket 300 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk, a kivált kristályokat szűrőire visszük, 250 ml vízzel mossuk. A kapott 23,9 g 152—15i3°-on olvadó terméket 239 ml benzolból átkristályosítva 15 g 158°-on olvadó terméket kapunk. Ezt 150 ml benzolból •' átkristályosítva végül 12,9 g (7Hmei toxi-10-naetil-3-fen!otiázinál)-ecetsavat kapunk 160'—161 ° olvadásponttal. A kiindulási' anyagként használt 3^acetil-7--métoxi-10-<metil-fenoitiazin előállítására 138,5 g 3-acetil-7^metoxi-fenotiazin, 277 ml metiljodM és 69:2,5 ml metanol keverékét lezárt csőiben 24 óra hosszat 100°-on tartjuk. A reakciókeveréket 20 torr nyomás alaltt szárazra pároljuk, és a kapott kristályos maradványt 700 ml meitilénkloriddal, majid 900 ml etilalcetáttal kezeljük, A kapott két szerves oldatot külön-külön 500 ml vízzel, majd 500 iml 200 g/liter nátriumtioszulfátot tartalmazó vizes oldattal és végül 250 ml vízzel mossuk, A két oldatot külön-külön víz^ mentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 15 g aktívszénnel kezeljük. Ezután az oldatokat egyesítjük, és 20 torr nyomás .alatt szárazra parolijuk. Az így kaipott 146 g 3-acetil-7-metoxi-10-nietil-fenotiiazin 126°-on olvad. A 3-iacetil-7^metoxi-4fenotiiazÍh előállítására 1.58 g 2-amino-4-iaoetU-2'^bróm-5'-metoxi-difenilszulfid, 68 g káliumikarfbionát, 5,68 g rézpor és 1200 ml diimeStilformaimid keverékét visszafolyató hűtő alatt 22 óra hogszat melegítjük. A reakciód terméket leszűrjük, és a.kapott oldatot 1200 g alumíniumoxidön kromatoigrafáljuk, Ditmetilfoirmaimididal eluálva 2720 ml térfogatú frakciót gyűjtünk össze. Ezt a frakciót 20 torr nyomás alatt szárazra pároljuk, és a kristályos marádékot 90 ml kloroformmal kezeljük. A kristályokat szűrőre visszük, és 100 ml kloroformmal,. majd 200 ml hexánnal- mossuk. A kapott 100,6 g 3-aoetiil-7^metioxi-fenotiazin 198°-on olvad. A 2-amino-4-acetil-2 '-bróm-5'-metoxi-dif enil-3
