153299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrapeptidszármazékok előállítására
9 mérsékletein megszárítjuk:. Az így kapott N^(tercJbuitLloxikarbonil^l^tiriiptofanil-LHmetioniri-hidrazid 177—158 C°-on felhabzás közben olvad. • • ' " ' A 188 C°-on felhaíbzás közben olvadó L-aszr 5 paragil-L^fenilalanin-aimid ismert módszerekkel állítható elő. c) 360 rész N-(tercibutiloxikiarbonil)^L-t!riptö^ fanil-L-metaonin-Mdrazidot 5200 rész dimetil- io fO'rmaimidfoan oldunk és az oldatot —10 C°-ra riűtjük, majd 2000 rész n^sósavoldatot, azután 4350 rész 0,2 n nátriumnitritoldatot adunk hozzá —10 C°-on. Az elegyet ugyanezien a hőmérsékleten 3 percig beverjük, azután 30 000 rész 15 vizet, majd 5800 rész n-nátriumhidirogénkarlboT nátoldatot, végül pedig 4000 rész metilénkloridóífc adunk» hozzá. Az alsó szerves oldószeres réteget elkülönítjük és a vizies réteget 4000—4000 rész metilénkloriddal kétszer extraháljuk, A 20 S2lerve! s oldószeres rétegeket egyesítjük, vízmentes magnéziuimszulféttal 5 percig beverve szárítjuk, majd szűrjük. A szüredéket azonnal hozzáadjuk . 274 rész L-aszparaígil-L-fenilalanin-metilésziter-hidroiklorid 10 000 rész ' dimetilform- 25 amiddal és 162 rész trietilaminnal készített és —10 C°-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 0 C°-on 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd csökkentett nyomás alatt, 0 C°-on a metilénklorid túlnyomó részét elpárologtatjuk. A visszamanadít so reakcióelegyet további 20 óra hosszat 0 C°^on tartjuk, majd 4 óra hosszat 20—2,2 C°-on hagyjuk állni. 40 000 rész metilénkloridot adunk ezután hozzá és az oldaltat előbb 20 000 rész 5%-os vizes citramsavoláattal, majd kétszer 20 000 rész s5 vízzel mossuk. A szerves oldószeres oldatot azután vízmentes magnéziumszulfátom szárítjuk és leszűrjük. A szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. Ily módón fehér kristályos 40 termék alakjában kapjuk az N-i(terc.butiloxikarbonil) -L-itriptofanil-L-metionil-L-.aszpiaragil-L-jfenűalanin-metilésztert, amely 167—169 C°on olvad. A termék szilifcagél adszorbensen, 100. rész szek.butanolból és 44 rész 3%-os vizes 45 ammóniumhidröxid oldatból álló oldószerrendszerrel végzett vébonyrétegű kromaitogratfálása során egyetlen foltot kapunk, 0,61 R/-értékkel. Ha a vébonyrétegű kromatografálást szilibagél adszorbenssel, 25 rész n-butanol, 6 rész ecetsav 50 és 25 rész víz elegyítése útján kapott felső fázisból álló oldószerrendszerrel végezzük, akkor szintén egyetlen foltot kapunk, 0,50 R/-értékfcel. 1O0 rész fenti módon kapott metilésztert 10 000 rész ammóniával telített vízmentes mieta- 55 nollal 72 óra hosszát keverünk 20—22 C° hőmiérsiékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt bepároljwk és a maradékot 2000 rész metanolban oldjuk. Az oldathoz 15—20 C° hőmérsékleten, keverés közben cseppenként addig. 60 adunk 5%-os vizies citramsavoldatot, míg 2—3 pH^értéket nem kapunk. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomás alatt, 40 C°-on megszárítjuk. Az így kapott N-(terc.butiloxikarbonil)-L- gs 10 . -'triptofanil-L-metiomil-L-aszparagil-L-fenilalanin-amid 209—210 C°-on felhabzás köziben olvad; A kiindulóanyagbént felhasználásra kerülő L-laszparagil-L-feinilalíanin-metilészter az aliáfcbi módon állítható elő: • 46Í5 rész N-benziloxilkarbonil-^-benzilJ-L-íaszparaginsavat és 280 rész L-fenilaJanin-metilészter-hidirokjoridot 1200 rész metilénkloridban oldunk. Az oldathoz. 132 rész trietilaimint, majd 2,94 rész N,N'-dicikloh:exilkairbodiimidet adunk 0 C° hcimérsékleten, majd az elegyet ugyanezen a hőfokon 1 óra hosszait, azután 20—22 C° hőmérsékleten 16 óira hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szüredéket 500 rész n^sósiavoldattal, majd 500 rész vízzel, azután 500 rész n-nátriumhidroigénlkair(bonátoídattál és végül ismét 500 rész vízzel mossuk, vízmentes maignéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk, A maradékot etilacetáit és 60—80 C° forrpontú petroléter elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott N-benziloxifcarbonil-(^-ibenzil)-L-asziparagil-L-fenilalan:in-metilészter 115—116 C°-on olvad. 312 rész fenti észter, 4000 rész metanol és 300 rész 2 n sósavoldiat elegyét 50 rész 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor hozzáadásával, hidrogén* átbulborékoltatásia bődben, 18—22 C° hőmérsékleten,, légköri nyomás alatt 3 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet azután leszűrjük, a katalizátor eltávolítása végett, majd a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepíároljuk. A bepárlási maradókot csökkentett nyomás alarttt, 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott D-aszparagil-L-fenilalanin-mietilészter-hidrofclorid 105—110 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (1) képletű L-triptofanil-L-metiio^ nil-L-iaszpasragil-L-fenilalanin-amid és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületből — e képletben X valamely yédőcsopartot, R pedig hidrogénatcHnot vagy alkilgyököt képvisel — a; védőcsoportot (X) és szükség esetén az R helyén álló csoportot hidrogénre cseréljük ki. (Elsőbbség: 1964. június 25.) • 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módija,, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyaigként oly (2) képletű ve;gyülietet alkalmazunk, amtely X védőcsoiportbént tercJbutiloxikarbcftiil- vagy p-imetoxibenziloxibarbonil-igyököt tartalmaz. (Elsőbbsége: 1964. június 25.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy kiindulcanyagként oly (2) képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R helyén egy legfeljebb 4 szénatomos alkilgyök, pl, terc.foutilgyöb áll. (Elsőbbség: 1964. június 25.) 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti elj arás kiviteli módja, azzal jellamezvie, hogy az említett csoportok eltávolítását savas közegben végezzük. (Elsőbbség: 1964. június 25.) 5. A 4. igénypont szeririti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy az eljárást oldószer, n
