153229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új O-dezacetil-O-karbamoil-7-acilamino-cefalosporánsavak előállítására

153229 3 til-, S-íbenziMoiaoetil-, S-benziltiopiropionil-, ciklopentanoil-, 2-tienilaicetil-, 3-tienilaoetil-, 2-furilaioetil-, 2-fmil-5jmetű-izoxazolÜHfcarbano!Íl^, 2--(2'~Mórfenil)-5-mietil-izoxazolil-kar!boiiil -csoport, vagy -pedig egy • - C„H2n+l

CO— vagy CnHa^C'O— általános kéipletű csoport — ahol n valamely 1 és 7 közötti egész szám, a szénlánc pedig egyenes vagy elágazó, adott esetben oxigén- vagy kénatommal megszakítva vagy halogénnel helyettesítve is lehet — pl. propionil-, butiril-, hexanoil-, oktanoü-, butiitioaoetil-, akrilii-, krotonil-, 2-pentenoil-, alliltioacetil-, klóraoetílvagy foéta^hrómprapionil-csoport is lőhet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sói fémsók, még pedig elsősorban gyógyászati szempontból alkalmazható alkálivagy földalkálifémsók, mint nátrium-, káliumvagy kalciumsók:, vagy pedig szerves bázisokkal, mint tritetilaminnal, N-etilpiperidinnel, dibenziletiléndiaminnal vagy. prokainnal képezett .sók lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a ipeniciUináz és oefalosporináz enzimekkel szembeni nagy ellenállóképességükkel tűnnek ki. E vegyületek a gyógyászati alkalmar zás során előforduló körülményék között stabilak. Baktériumellenes iaktivitást mutatnak gram-ipozitív baktériumok, pl. Staphylococcus aureus, különösen penicillin-reziszténs törzsek ellen is, elsősorban azonban aktívak gram-negatív baktériumok, mint Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typ'hosa és B. proteus ellen. Ezért e vegyületek a gyógyászatban jól használhatók a griam-pozitív vagy gram-regatív mikroorganizmusok által okozott fertőzések leküzdésére, továbbá takarmány adalékként, valamint élelmiszerek tartósítására és fertőtlenítőszerként js. Különösen értékesek a találmány szerinti eljárással előállítható olyan új vegyületek, amelyekben RÍ helyén halogénnel helyettesített rö~ vidszénláncú alkilgyök, 7-N^acilgyökként pedig fenilaoetil-, fenoxiaoetil-, S-feniltioaoetil- vagy tienilaoetil-gyök áll. Ezek az új vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy oly dezaioetil-7-amino-oefalosporansavakat,'.; amelyek 7--^minocsoportja a CO-csoporttal szénatomhoz kapcsolódó karbonsaivgyökfcel vagy pedig egy ilyen acilgyöktől különböző lehasítható gyökkel van helyettesítve, valamely . , R1

_N=C=0 általános képletű izociánsavészterrel reagáltatunk és adott esetben a kapott vegyületben a 7-aminöcsóiporthoz kapcsolódó lehasítható gyököt lehasítjuk és az így kapott O-dezaeetil-O-(ka:rbamoil-7-^amino>-cefalosporánsavat egy CO-csoportjával szénatomhoz kapcsolódó, karbonsavgyökkel acilezzük. A végterméknek a fentebbi meghatározás szerinti 7-acilgyökétől különböző lehasítható 'gyök pl. tercjbutiloxikairbonil-, tritil- vagy karbobenzoxi-csoport lehet, amely pl. nitrocsopoirttial, halogénatamokkal vagy rövidszénláncú alkoxi. csoportokkal helyettesítve is lehet. Az ilyen lehasítható '.gyököket az izaciánsavészterrel lefolytatott reakció után a szokásos módon, hidrolízis vagy hidrogenolízis útján hasíthatjuk le és az így kapott, szabad aminocsoportot tartalmazó vegyületet azután a végtermékben kívánt acilgyökkel aeilezbetjük. Ily módon oly acilgyökök is bevihetők a vegyületbe, amelyek a szintézis során az izoiciánsavészterrel reakcióba lépnének, és így.a kiindulóanyagban eleve nem lehetnek jelen. • Meglepő, hogy a fent leírt eljárás jó termelési hányadokkal folytatható le. Eddig a dezacetil-7^atilamino-oefalosporánsavak oxigénatomjukon vagy egyáltalán nem, vagy csak gyenge termelési hányaddal voltak acilezhetők, A szokásos módszerekkel, pl. savkloridokkal vagy savanhidridekkel történő aicilezés során a lafcton mellett nyílt lafctám-gyűrűt tartalmazó termékek és csupán kevés (vagy semmi) acilszármazék keletkezik. Nem volt előrelátható, hogy az izociánsavészterekkel lefolytatott reakció simán és jó termelési hányaddal adja az O-acil-származékokat. A dezaeetil-vegyület izociánsavészterrel való reagáltatása előnyösen valamely erős szerves nitrogén-bázis, mint trietilamin jelenlétében, valamely, a reakció szempontjaiból közömbös oldószer, mint dimetilformamid, metilénklorid, tetrahidrofurán, acetonitril vagy hasonlók alkalmazásával folytatható le. ; A 7^aminocsoport acilezése pl. savhal ogenid, mint savklorid, vagy vegyes anhidrid, pl. vala^ mely mono-észterezett szénsavval képezett vegyes anhidrid alkalmazásával, vagy pedig magával a szabad savval, kondenzálószer, pl. valamely fcarbodiimid, mint diciklohexil-karbadiirnid jelenlétében történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek pl. gyógyszerkészítmények alakjában használhatók fel gyógyászati: célokra. Ezek a gyógyszerkészítmények az új vegyületeket valamely enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra használható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyaggal kombinálva tartalmazhatják. Ilyen készítmények előállítására a hatóanyagként jelenlevő új vegyülettel nem reagáló anyagok, mint víz, zselatin, tejcukor, (keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszerészieti vivőanyag alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények pl. tabletta, drazsé, kenőcs, krém, kapszula vagy folyékony készítményként oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában: készíthetők el. E készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat,' mint tartósító-, :

stabilizáló-, nedvesítő-, emulgáló- vagy oldásközvetítő szereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkal-