153204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9,10-dihidro-4H-benzo (4,5) ciklohepta (1,2-b) tiofén származékok előállítására
153204 many szerinti eljárás termékeinek toxieitása viszonylag csekély. ••' .. Az új vegyületek neurotikus és pszichotikus zavaroknak elsősorban a depresszív formakörben való kezelésére, továbbá pszichoszomatikus 5 zavarók gyógyítására .találhatnak alkalmazást. Előnyösen fiziológiailag eltűrt vízben oldható sóik alakjában használhatók fel, A vegyületek gyógyszerekként önmagukban vagy az- enterális vagy ípiarenterális alkalmazás- 10 niaik megfelelő , gyógyszeralakokban használhaták. Alkalmas gyógyszerMakok előállítására szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozhatók fel. Segédanyagokként használhatók pl. tablettákhoz 15 és drazsékhoz; tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb.; injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; végbéjkúpakboz: természetes vagy keményített olajok és viaszok stb. Ezenkívül a készítmények 20 alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvezőszereket, oldásközvetítőfcet, édesítő- és színezőanyagokat, ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. A II általános képlatű kiindulási anyagok újak. Előállításukra flylO-jdihidro^H-benzo^.S]- 25 ci'kloheiptai[l,2-1b]tiofén-4-orit [leírását lásd: Angewiandte Chemie 75, 524 (1963)] egy IV általános képletű' •Girignard-jvegyülettel reagáLtaítunlk Hal—Mg—CH2 —CH—CH—N—R 4 SO III JKj Iv2 *\Z ív •— ebben a képletben RL—R4 jelentése ^azonos 35 a II általános képletre fenn megadott jelentéssel, Hal pedig klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — és a reakfcióterméket hidrolizáljuk. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, dé a találmány térje- 40 delmét semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, és nincsenek korrigálva. 1. példa: 45 4-(3-Dimetilamino"propil.) -9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta[i l,2-.b]tiofén 12,0 g4-hidroxi^-(3-dimetólaminíCHpropil)-9,10- 50 -dihiTJro-4H-benzo[4,5]cikloihepta[l,2-b]tiofén oldatához 180 ml jégeeetben 12,0 g vörös foszfort és 64 ml 56%-os hidrogén jodid oldatot adunk, és a keveréket kavarás közben 15 percig 120°on hevítjük. Ezután a reakdókeveróket leszűr- 55 jük, és a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az Olajos maradványt 20%^os nát"tenlúgban 'és metEénkliaridban oldjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes részt még kétszer metilénkloriddal extraháijuk. Az egyesített me- 60 tilénktaridos oldatokat kétszer vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött megszárítjuk, és csökkentett nyomás aSiatt bepároljuk. A maradványt oldatát 35 ml acetonbari. számított mennyiségű aoetanos hidrogénkloiriddal elegyítjük, és az (55 oldatot lassan szobaihőmérséldetre hagyjuk hűlni. Á kicsapódott hidrokloridot szűrőn elválasztjuk, és aoetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 158,5—160°. 2. példa: 4-,(3-Piperidino-propil)-9,10-dihidro-4H-benzo{4,5] ciklohepta{ 1,2-b] tiof'én Az 1. példában leírttal analóg módon 1,0 g 4-Mdroxi-4-(3-pipjeridmo-proipil)-9,lO-<diihiidiri0--4H-benzo[4,;5]ciklolhepta[l,2-b]tiofén, 0,75 g vö-* rös foszfor, 5,6 ml 56%-os vizes hidrogénjodid *és 16 ml: jégecet keverékének 10 percig való hevítésével kapjuk a kívánt vegyületet. A hidrogénoxalát etanolos metanolból átkristályosítva 1®5—l*96,5°^0!n bomlás köbben olvad. 3. példa: > 4-[3-(4-Metil-piperazinil) -propü] -%, 10-dihidro-4H-benzo8[4,5] ciklohepta[ 1,2-b] tiof én Az 1. példában leírttal analóg módon 1,3 g 4^Mdroxi-4-.[3-(4-me1il-'pi.peraz:mil, ) -ipropil]H9,10H ~dihidro-4'H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tio'fén, 1,0 -g vörös foszfor,. 5,6 ml 56%-os vizes hidrogénjodid és 20 ml jégecet keverékének 10 percig való hevítésével kapjuk a kívánt vegyületet. A diWdrogénmaleinát 178—180°-on bomlás közben olvad. A kiindulási anyagként használt 4-hidrosd-4--[3-(4-metil-piperazinil)-propi|]í]-9,10-di1h l idrioH4HH -benzo[4,5]ciklahepta[l,2-b]tiofén a következő módon készül: 2,2 g jóddal aktivált' magnéziumot vízmentes tetrahidrofuránnal felülrétegezünk, és néhány csepp etilénbromidot adunk hozzá. A reakció megindultával hozzácsepegtetjük 14 g 5-(4-metil-piperazinil)-propálklorid oldatát 10 ml vízmentes tetrahidrofuriában olyan ütemben, hogy az oldószer forrjon. Visszafolyató hűtő alatt való 6 órás hevítés után 15—20 percen belül hozzácseipegtetjufe 8,2 g 9,10-diihidro-4H-benzio^ [4,5]cikliohepttaitl,:2-b]tiofén-4--on oldatát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és még 15 percig forraljuk, Lehűlés után a reakciökeverékét 50 ig atmmóniumkloridnak 250 ml vízzel készült oldatába öntjük, 200 ml kloroformot adunk hozzá, és az 'egészet átszűrjük különlegesen tiszta kovaföldön. A szerves fázis elválasztása után a vizes részt még kétszer kloroformmal extraháijuk, az egyesített kloroformos kivonatokat ismét vízzel mossuk, maignéziumszulfát fölött megszárítjuk, [és az oldószert 15 torr nyomás, alatt bepároljuk. A maradványt »hexánból átkristályosítjuk. A vegyület 151—152°-on olvad. 4. példa: 44i(l-Metil-3-pipericMl)-metfl]~9;iO-diiiidro-4H-benzo[4,5}ci!kloheptai[l,2-b}tiofén Az 1. példáiban leírttal analog módon 1,0 g 4-'hidiroxi-4-'[i(l-metil-3-piparidil)-metil]-9,10-di-2
