153170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxiecetsav-amidok előállítására
153170 11 12 után, amely kb. 1 órát vesz igénybe, a reakcióelegyet 0° hőmérsékleten még 2 óra hosszat, majd szobahőfokon- 14 óra hosszat keverjük. A diciklohexil-karbodiimid feleslegének . elbontása céljából néhány csepp jégecetet adunk az 5 oldathoz, a levált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szüredéket 50 ml 2 n sósavoldattal, 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal, végül 50 ml vízzel kirázzuk. A szerves oldószeres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, 1° majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kevés acetonnal felvesszük, a diciklohexil-karbamid maradékát kiszűrjük és a. szüredéket vákuumban ismét bepároljuk. Nagyvákuumban történő kétszeri frakcionált desz- 15 tillálás után olajszerű terméket kapunk; ezt 150 ml éterben oldjuk és 5—5 ml n-nátriumhidroxidoldattal kétszer, majd 20 ml vízzel mossuk az éteres oldatot. Vízmentes magnéziumszulfáton történő szárítás után az oldatot 20 vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban desztillálva kapjuk a tiszta 2-metoxi-4-(3'-acetoxipropil)-fenoxiecetsav-dietilamidot, amely 0,01 mm Hg-oszlop nyomás .. alatt 165°-on forr, naoD = 1,5154. 25 8. példa: a) 8,7 g 2-metoxi-4-(3^hidroxipropil)-fenoxiecetsav-dietilámid 30 ml absz. piridinnel készí- 20 tett oldathához —10° hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,02 g p-toluolszulfonsavklorid 25 ml absz. piridinnel készített oldatát, keverés közben. Ezután az elegyet 0° hőmérsékleten még 4 óra hosszat, majd szoba- -J>J hőfokon 14 óra .hosszat keverjük. Ezután a reakeióelegyet jeges vízbe öntjük és a kiváló olajszerű terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot 50—50 ml vízzel négyszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és» 40 vákuumban bepároljuk. A maradékként sárga .olaj alakjában kapott nyers 2-metoxi-4H(3'-toziloxi-propil)-fénoxieeetsav-dietilamidot további tisztítás nélkül dolgozzuk fel a következő reakciólépésben. ' 45 b) 8 g fenti módon kapott tozilátot 50 ml absz. .benzolban oldunk, az oldathoz 1,5 g vízrmentes nátriümaoetátot adunk és 14 óra hosszát visszafolyató hűtó alatt forraljuk keverés, közbén az elegyet. Lehűlés után 200 ml éterrel 50 felvesszük a reakciöelegyet, az éteres oldatot 30—30 ml vízzel kétszer, majd 10 ml jéghideg n-nátriumhidroxidoldattal és. 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 55 nagyvákuumban kétszer frakcionáltan desztilláljuk. Az így kapott tiszta 2-metoxi-4-(3'-acetoxipropil)-fenoxiecetsav-dietilamid 0,001 mm Hg-oszlop nyomás alatt 165°^on, forr; n20 o = = 1,5155. 60 9. példa: ban, 300 mg 5%-os platina-aktívszén katalizátor hozzáadásával szobahőfokon, közönséges nyomás alatt katalitikusan hidrogénezünk. 12 perq alatt a hidrogéneződés befejeződik. A katalizátort kiszűrjük, a szüredéket pedig vákuumban bepároljuk, amikor is olajszerű maradékot kapunk; ebből egyszeri frakcionált desztillálással (nagyvákuumban) kapjuk a tiszta 2-metoxi-4-(3'^acetoxipropil)-fenoxiecetsav-dietilamidot, fp. 165ol0,00í mm Hg; n20 D = 1,5155. Kísérleti adatok: Vizsgált vegyületek: a) I 2-metoxi-4-(3'-acetoxipropil)-fenoxiecetsav-dietilamíd, II 2-metoxi-4-(3'-acetoxi-r-propenil)-fenoxiecetsav-dietilamid. b- Kísérleti módszer: A fentemlített vegyületek érzéstelenítő hatását a Magnus—Girndt-féle narkózisfokozatok alapján vizsgáltuk. A narkotikus hatás kvantitatív meghatározása házinyulakon végzett állatkísérlettel O. Girndt szerint a következő módon történt: Az intravénásán adagolandó hatóanyagmenynyiséget a nyúlon mg/kg testsúlyban határozzuk meg; ezzel a mennyiséggel a Magnus— Girndt-féle IV. narkózisfokozatot érjük el. A vegyületeket mint frissen készített oldatokat víznek és valamely klinikailag alkalmazható oldásközvetítőnek elegyében adagoltuk. E mennyiség meghatározására az oldatot egy-két nyúlnak % cm3/pérc sebességgel intravénásán injiciáltuk. A vegyületek beadása után a narkózis mélységét bizonyos időközökben annak a megállapításával határozzuk meg, hogy jelen van-e vagy hiányzik-e egy sorozat megbatározott reflex, amelyeknek megszűnése az összesen hat narközisfokozat mindegyikére jellemző. Az elért narkózisfokozatot Magnus—Girndt szerint . a még megmaradt reflexekből számítjuk ki. Két beadagolt mennyiségből, melyek közül az egyik a legnagyobb narkózisniélységet közvetlenül a IV. fokozat alatt, a másik pedig a legnagyobb narkózismélységet a IV.: fokozat fölött adta, lineáris interpolációval meghatározzuk azt a mennyiséget, amely pontosan megfelel a IV. narkózisfokozatnak. c) Eredmények: (. • Az állatok súlya: 1,5-től 2,0 kg-ig. 1,15 g 2-metoxi-4-(3'-acetoxi-l'-propenil)-fenoxiecetsav-dietilamidot 100 ml absz. étanol-65 I II 10 16 8 8 6 . Vegyületek Szükséges menynyiség a' IV. narkózisf okozat eléréséhez, mg/kg nyúl, i. v. I. fokozat beállt ennyi perc után
