153169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxiecetsav-amidok előállítására
í 153169 6 jük és a közbenső termékként képződő helyettesített fenilalkilboránt ugyanabban a munkamenetben vízzel, ill. vizes nátronlúggal kb, 20— 30 C° hőmérsékleten hidrolizáljuk és kb. 20— 60 C° hőmérsékleten hidrogénperoxiddal oxidál- 5 juk. Az omega-fenilalkanolokká történő átalakítás egy másik lehetséges kiviteli módja szerint a (VII) általános képletnek megfelelő vegyületet valamely oldószerben, pl. kloroformban vagy benzolban, valamely persawal, mint benzo- 1° -persavval a megfelelő 4-<2V3'-epoxi-propil)-fenil-vegyületté oxidáljuk, majd a kapott epoxidot katalizátor, mint Raney-nikkel jelenlétében, valamely oldószerben, pl. metanolban vagy dioxánban hidrogénnel a megfelelő omega-fenil- 15 alkanollá redukáljuk. Az oxidáció kb. 20—80 C° hőmérsékleten, a redukció pedig kb. 20—100 C° hőmérsékleten és kb. 1—100 atm. nyomás alatt folytatható le. A (VII) általános . képletnek megfelelő ki- 20 indulóanyagokként pl. a következők használhatók: a 4^allil-fenoxieeetsiav-dimetilamid, -dietilamid, -dipropilamid, -di-n-butilamid, -pirrolidid, -piperidíd és -hexametilénimid 2-metoxi-, 2--etoxi-, 2-propoxi-, 2-izopropoxi-, 2-n-butoxi-, 25 2-szek.butoxi-, 2-n-amiloxi- és 2-izoamiloxi-származéfcai. A találmány szerinti eljárás egy további lehetséges változata értelmében oly módon is előállíthatjuk az (I) általános képletnek megfelelő S0 vegyületeket, hogy valamely a csatolt rajz szerinti (VIII) általános képletnek megfelelő helyettesített hidroxipropenil-vegyületet — e képletben Rl5 R 2 és R 3 jelentése megegyezik az (!) általános képlét alatti meghatározás szerintivel 35 és a (VIII) általános képletnek megfelelő vegyületek maguk is már az (I) általános képlet alá is tartoznak —• a megfelelő hidroxipropil-vegyületté redukálunk. Ez a redukció pl. hidrogénnel, katalizátor, mint Raney-nikkél jelen- 40 létében, valamely rövidszénláncú alkohol vagy dioxán oldószerként való alkalmazásával, kb. 20—100 C° hőmérsékleten, kb. 1—100 atm. nyomás alatt folytatható le. A találmány szerinti eljárással előállítható új 45 vegyületek a gyógyászatban — amint ezt fentebb már említettük — előnyösen intravénásán alkalmazhatók. Az e célra előállított injekció^ -oldatok, ill. -emulziók 1—5% hatóanyagot, továbbá vizet és valamely oldásközvetítő- vagy 50 emulgálószert tartalmazhatnak. Oldásközvetítő-, ill. emulgálószerként pl. az alábbi vegyületek -v alkalmazhatók: propilénglikol, nátriumbenzoát, valamely hidroxi-benzoesav nátriumsója, vízben oldható epesavas sók, mint nátriumdehidrokolát, 55 morfolin-dezoxikolát, etanolamin-kolát, az alfa-naftilecetsav nátriumsója vagy szerves bázisokkal, mint marfalinnal vagy dietanolaminnal képezett sója, hisztamin- és pirogénmentes ino. zitfoszfatidhan és olajban szegény lecitin-ké- 60 szítmények, adott esetben hosszabb láncú zsírsavak részleges gliceridjeiyel, mint mono- vagy dioleinszármazékokkal és/vagy ezek poliexietilén-származékaival. _ Különösen jól alkaiamzható gyógyászati célra 65 az oly diszperzió, amely 1—5% hatóanyagot és 10—25%) rendszerint 15—20% ricinolsav-pölioxietilénszármazékot vagy ricinolsav-glicerid-polioxietilén-származékot, pl. „Cremophör EL" (védjegyzett név) kereskedelmi készítményt, 5—15%, legtöbbnyire kb. -10% propilénglikolt, 1—5%, legtöbbnyire kb. 2,5% poli-(N-vinil-2--pirrolidon) készítményt, pl. ,a „Kollidon 25" védjegyzett név alatt ismeretes, közepes (kb. 20 000—25 000) molekulasúlyú kereskedelmi terméket és adott esetben klb. 1,5%-ig menő menynyiségű glükózt tartalmaz. Az ilyen diszperziók pl. az alábbi módon állíthatók elő: a) 2,5 g 2-metoxi-4^(3'-hidroxi-l'-propenil)-fenoxieeetsav-dietilamídot enyhe melegítés közben oldunk 15,0 g Cremophör EL (fs, 1,050'— 1,070 25 C°-on, viszkozitás 950—850 cP 25 C°on, elszappanosítási szám 56—66, hidroxilszám 57—80, gyártó vállalat: BASF, Ludwigshafen) és 10,0 g propilénglikol elegyében. Külön oldunk 2,5 g Kollidon 25 készítményt [biológiailag vizsgált poli-(N-vinil-2-pirrolidon) készítmény] és 1,5 g glükózt 60 g desztillált vízben. A két oldatot elegyítjük és desztillált vízzel 100 ml-re ' egészítjük ki: Az így kapott oldatot G 4 üveg-, szűrőn leszűrjük és 5 vagy 10 ml-es színtelen • ampullákba töltjük, majd autoklávban 120 C° hőmérsékleten, 1 atm. túlnyomás alatt 20 percig sterilizáljuk. Az így készített oldatok 25 g/ml hatóanyagot tartalmaznak. b) Ugyanilyen hatóanyagtartalmú oldatot készíthetünk 15,0 g propilénglikol, 5,0 g „Kollidon 25" alkalmazásával, a glükóz elhagyásával, a többi alkotórész azonos mennyiségiben való, felhasználása mellett. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek: előáíítási módjait, valamint az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők. 1. példa: 15,4 g vanülilalkoholt és 4 g nátriumhidroxidot feloldunk 4 ml víz és 50 ml etanol forrásban levő elegyében, majd 0,5 g nátriumjodidot és 16 g klóracets&v-dietilamidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet további 14 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután 20° hőmérsékletre hűtjük az elegyet, a levált nát- . riumkloridot kiszűrjük, etanollal utánamossuk és a szüredéket vákuumban bepároljük. A maradékot kloroformmal felvesszük, a kloroformos . oldatot 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot 0,005 mm Hg-oszlop nyomás alatt frakcionáltan desztilláljuk; a 2-me|toxi-4-hidroximetü-fenoxieoetsav-dietilamid* nyomás alatt 180°-on desztillál át és 42—43° olvadáspontú kristályokká dermed meg. Meti-
