153168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido-benzotiadiazepin-származékok előállítására
153168 3 4 vagy dietilénglikol-dialkiléterben folytathatjuk le, a szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleteken. A (II) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagok előállítása oly módon történhet, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő vegyületet •— e képletben Rí és R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, míg \ R3 • arilgyököt, különösen fenilgyököt, aralkilgyököt, pl. benzilgyököt, vagy pedig rövidszénláncú alku-, különösen metil- vagy etilgyököt képvisel — önmagában ismert módon elszappanosítunk és az így kapott szabad savat valamely kondenzálószerrel kezelve gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. Kondenzálószerként erre a célra pl. tionilklorid, foszforpentaklorid, foszfortriklorid és hasonló vegyületek alkalmazhatók. A (II) általános képletnek megfelelő ki indulóanyagok ugyancsak úi vegyületek; előállítási módjukat közelebbről az alábbi példa szemlélteti: A) példa: a) Etil-N-(o-nitrobénzolszulfonil)-pipekolinát. [más néven: N-(o-nitrobenzolszulfonil)-pipekolinsav-etilészter] c) N-(o-aminobenzolszulfonil)-pipekolinsav. 8 g etil-N-(o-.aminobenzolszulfönil)-pipekolinátot 100 ml 2 n nátniurtíhidroxidoldattal addig forralunk visszafolyató hűtő alatt, ínig- tiszta oldatot nem kapunk, amihez kp. 1 órai forralás szükséges. Ezután az elegyet 0° hőmérsékletre hűtjük le, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és .kloroformmal alaposan extraháljuk. A szerves oldószeres réteget különválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk-be. A maradékként kapott olajszerű termék beoltás hatására kikristályosodik; kloroform és széntetraklorid 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítva 74—75°-on olvadó terméket kapunk. d) 6,6,12-trioxo-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro(4H)_ pirido[2,l-b] [l,2,5]benzotiadiazepin. 10 g N-(o-aminobenzolszulfonil)-pipekolinsavat 150 ml kloroformban oldunk és 10 ml tionilkloridot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt mindaddig forraljuk, míg az eleinte képződött csapadék ismét nem oldódik- ehhez kb. :! ,/, óra szükséges. A reakcióelégyet ezután szárazra pároljuk be és a szilárd maradákot etanolból, aktívszénnel való színtelenítés után, kétszer átkristályosítjuk. A kívánt terméket 215—216° olvadáspontú fehér kristályok alakjában kapjuk. A "fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alább felsorolt további (II) általános képletű kiinduló-vegyületek is: B) 9-klór-6,6,12-trioxo-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro(4H)pirido[2.1-b] [l,2,5]benzottadiazepin, op. 258—259°; C) 9-trinuormetil-6.6,12-trioxo-l,2) 3,ll, 12,12a-héxahidro(4H)pirido[2,Í-b] [l,2,5]benzotiadiazepin, op. 193—194°; , D) 8-bróm-6.6,12.trioxo-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro(4H)pirido{2,1-b] {1,2,5]benzotiadiazepin, .op. 240—241°; E) 8-klór-6! 6,12,,trioxo-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro-i (4H)pirido[2,l-b] [l,2,5]behzotiadiazepin, op, 241—242°; F) 9-metil~6,6,12,trioxo-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro(4H)pirido{2,l-b] [l^ölbenzotiadiazepin, op. 241,5—242,5°; G) 9-metoxi-6,6,12,trioxo-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro(4H)pirido[2,l-b] [l,2,5]henzotiadiázepira, op. 250—251°; H) 8,9-dimetoxi-6,6,12,trioxo-l,2,3,ll,12,12a-jhexahidro(4H)pirida[2,l-b] [l,2,5]benzotiadiazepin, op. 213—214"; I) 8,9-metiléndioxi-6,6,12,trioxo-l)2,3,.ll,12,12a-hexaMdro(4H) pirido{2,1 -b] [ 1,2,5] benzotiadiazepin, op. 291—2®2°; K) 7-klór-6,6,12,trioxo-l,2,3,ll,12,12a-hexahidro(4H)pirido[2,l-b] [l,2,5]benzotiadiazepm, op. 254—255°., Amint fentebb már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Így elsősorban diur etikus és vérnyomáscsökkentő hatástikkal tűnnek ki és ezért diuretikus és hipotenzív hatású gyógyszerekként alkalmazhatók. 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 €0 19 g o-nitrobenzolszulfonilkloridot 100 ml metilénkloridban oldunk és ehhez az oldathoz keverés közben, 0° hőmérsékleten hozzáadjuk 35 34,3 g etilpipekolinát (pipekolinsavas etilészter) lOO'mrmetilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióel-egyet további 1 óra hosszat keverjük 0° hőmérsékleten, majd a levált etilpipekolinát-hidrokloridot szűréssel 40 elkülönítjük. A szüredéket szárazra pároljuk be és a kapott maradékot etanolból vagy metanolból háromszor átkristályosítjuk. A kívánt terméket fehér kristályok alakjában kapjuk, op. 110—111°. 45 b) Etil-N-(o-aminobenzolszulfonil)-pipekolinát. 4 g etil-N-(o-nitrobenzolszulfonil)-pipekolinátot 300 ml etanolban oldunk, 5 g nedves Raney- 50 -nikkelt adunk hozzá és az elegyet légköri nyomás a'Latt hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele -után, ami kb. 30 percet vesz igénybe, a reakcióelégyet leszűrjük, a kiszűrt katalizátort etanollal gondosan utánamossuk és 55 a szüredéket szárazra pároljuk be. A szilárd maradékot etanol és víz 1 :1 arányú elegyéből háromszor átkristályosítjuk. A kívánt terméket 112,5—113jö°-on olvadó fehér- kristályok alakjában kapjuk. -60 1
