153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
41 153050 42 A mg Nukleof il vegyület mg Oldószer ml Elektrotforetikus Hőmérséklet C° Idő perc vándorlás a katód felé 20 Izonikotinaimid CH3 CN 378 2 46 Izonikotinamid Me2 N.Ac 61 1 20 alfa-Pikolin CH3 CN 0,25 ml 0,25 20 Nikotinamid GN3 ON 378 2 35 0—60 1,2 cm 50 0—60 1,5 cm 35 0—60 1,5 cm 35 0^60 1,1 cm 50. példa. > N-7'-(2'-Tienil-a!cetamido-cef-3-em-3-il-metíl)-4"-karboxamido~piridinium-4-karboxilát előállítása. Mindenben a 49 (i) példa szerinti módon jártunk el, azonban a kiindulási anyagokat a következő mennyiségekben használtuk: 23 mg 2-(4'-karboxi-7'-2"-tienil-acetamido-cef-3'-em-3'-il-metiltio)-4-me[tü-pirimidin, 9,2 nig izonikotinamid, 0,25 ml aoetonitril, 0,215 ml víz. , A reakciót 50 C°-on játszattuk le, 60 perc alatt. A termiek elektroforézis során 1,5 cm-t vándorolt a katód felé. 51. példa. 3-Benzoil-tiometil-7-fenil-acetamido-cef-3-em-4--karbonsaiv reagáltatása etiPnikotináttal higany (II)-perklorát jelenlétében. 117 mg (0,25 millimól) 3-lbenzoil-tiometil-7~ferúl-aeetamido-öef-3-em-4-karbonsavat 1,25 ml etil-nikotinátban 0,625 ml higany(II)-perklorát-oldattal kezeltük (az utóbibi oldatot úgy készítettük, íhogy 0,25 mól sárga higany(II)-oxidot 100 n(l vízben szuszpendáltunk, majd 0,52 mól perklórsavat adtunk hozzá, és keverés után 'szűrtük, majd a szürletet vízzel 250ml-re töltöttük fel). Ezután a rendszert 0,625 ml acetonitrillel hígítottuk. A reakcióelegyet 1 órán át 50 C°-on melegítettük. A fekete keveréket 5 percen át kezeltük lassú hidrogén-szulfid árammal, majd a csapadékot szűrtük és 10 ml vízzel mostuk. Az egyesített szűredéket és mosófolyadékokat egymást követően benzolos Amberlite LA 1 gyantával (2:1 ; 2x20 ml), 10 ml benzollal, majd 10 ml metilénkloriddal extraháltuk. A vizes réteget rotációs bepárlásnak vetettük alá, hogy eltávolítsuk a szerves oldószerek nyomait, majd átengedtük egy olyan oszlopon, amely acetát-ciklusban levő 10 ml Dowex-1 gyantát tartalmazott. Az oszlopot vízzel eluáltuk, amíg összesen 76 ml eluátumot nem gyűjtöttünk öszsze. Ezt az oldatot liofilizáltuk, és így halványsárga port kaptunk, amely 75 V/cm feszültséggel 10 peroen át elekirolizálva, 1,9-es pH-jú puffer használata mellett egyetlen foltot adott; ez a folt 0,7 cm-t vándorolt a katód felé, és vi-20 zes kálium-jodo-platinát-oldattal szürkésbarna színt adott. Ilyen tulajdonságokat mutatott az a termék is, amelyet Hale, Newton és Abraham (Biochemical Journal, 79, 403 (1961) módszerével kaptunk 7-fenil-acetamido-oefalosporánsav-25 ból és etil-nikotinátiból. 52. példa. (a) 2- (7-D-5' -Amino-5''-karboxi-pentán-amido-4'-karboxi~cef-3'-em-3-il-métil)-tio-4,6-dimetil-pirimidin káliümsójának előállítása. A oefalosporin C káliumsójából 50,0 g-ot adtunk 4,6-dímetil-2-merkapto-pirimidm 80 C° hőmérsékletű oldatához, amelyet úgy, állítottunk 35 elő, hogy 23,4 g (1,2 ekvivalens) 4,6-dimetil-2-merkapto-pirimidin-Mdrokloridot 200 ml vízben oldottunk, és az oldat p)H-ját nátrium-ihidroxidoldattal 6,0-ra állítottuk be. A keveréket 1 órán át melegítettük 80 C°-on nitrogén-atmoszférá-40 ban,- majd lehűtöttük, és egy éjjelen át hűtőszekrényben tartottuk. Ilyen, módon majdnem teljesen tiszta alakiban 6,02 g (10%) kristályosodott ki a címben mégadott vegyületből; (alfa)20° D : —41° (c: 1,0 vízben); lambdamax : 265 m./i (E,\% cm : 339; epszilon: 18 100); Rft "0,24, 7-f enil-aoetamido-cefalosporánsavhoz viszonyítva (n-PrOH és H2 0 7:3 arányú elegyében); 16 V/ cm feszültséggel elektrolizálva 1,9-es pH mellett 90 perc alatt kationként 2,5 cm-t vándorolt. ' A szűredék térfogatát vákuumbepárlással csökkentve, további 17,92 g (30%) terméket kap-45 50 55 tunk; lambda» 265--268 ni//. (Ef'm 320). A szűredékfoől etanol hozzáadásával végzett utolsó kiesapással egy erősen nyers terméket kaptunk 18,9Í1 g súllyal (32%); lambdamax : 262—266 m/x (EfSm : 254). 60 (b) N-^-D-S-Amino-S'-karboxi-pentán-amidocef-3-em-3-il-metil)-piridinium-4-karboxilát előállítása. A 24. példában leírt eljárást követve, 2-(7-D-b'5 -5"-ammo-5"-karboxi-pentán-amido-4'-karboxi-21
