153050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1964. VII. 15. (GA—748) Nagybritannia-i elsőbbsége: 1963. VII. 15-, 1964. IV. 09. Közzététel napja: 1966. IV. 22. Megjelent: 1966. X. 15. 153050 Szabadalmi osztály: 12 p 1—5 Nemzetközi osztály: C 07 d Decimái osztályozás: Feltalálók: Cowley Brian Richard, London, Eardley Stephen, Ruislip, Middlesex, Gregory Gordon Ian, Chalfont St. Peter, Buckinghamshire, Nagy-Britannia Lazenby John Kevin, Grangemouth, Stirlingshire, (Skócia), Long Alan Gibson, Greenford, Middlesex, Nagy-Britannia Tulajdonos: Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Nagy-Britannia i' ••• Eljárás cefalosporin-származékok előállítására l V A találmány tárgya javított eljárás antibiotikumok előállítására. A találmány elsősorban a csatolt rajz szerinti I általános képletű cefalosporin C antibiotikum származékaira vonatkozik, ahol R. jelentése HOOC.CH(NH2 ) (CH 2 ) 3 CO, vagyis alfa^amino-adipoil-csoport. A cefalosporin C vegyületet 7-amino-cefalosporánsaw.á (7—ACA) alakították át, és a kapott amint különböző acilező ágensekkel acilezték,, hogy megjavult vagy módosított aktivitással nyerjék a cefalosporin C 7-acil-amido analógjait. Például a 7—ACA-nak fenil-acetil4ialogeniddel való reagáltatása útján kapott 7-fenil-acetamido-cef alosporánsav (7—PAC) bizonyos organizmusokkal szemben sokkal nagyobb aktivitással rendelkezik, mint a cefalosporin C. Így elő lehet állítani olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben R az alfa-amino-adipoil-gyöktől eltérő aeilcsoportokat jeLnt. Az I általános képletű vegyületek — ahol R acilcsoportot, "pl. alfa^aminoTadípoil-csoportot jelent — aktivitását tovább lehet módosítani olyan nukleofil vegyülettel való reakció útján, amely a gyűrűhöz kapcsolódó metiléngyök acetát-csoportját helyettesíti. Az ilyen típusú vegyületeket a csatolt rajz szerinti II általános képletű vegyületek illusztrálják, ahol R1 acil-csoportot jelent, és Z a nukleofil-vegyület maradékát jelenti. Például Z piridinium-csoport, ill. R1 fenil-acetil-csoport lehet, amikor is a szóbanforgó vegyület képletét a csatolt rajz szerinti III képlet adja meg. Ezt a vegyületet pl. úgy lehet elő-5 állítani, hogy piridint 7-fenil-acetamido-cefalosporánsawal reagáltatnak vizes közegben. A Z gyök a 617 687 sz. belga szabaöjaloinban leírt kéntartalmú nukleofil vegyületek maradéka is lehet. 10 Azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben Z piridinium-gyököt vagy szubsztituált piridinium-gyököt jelent, érdekes antibiotikus aktivitással rendelkeznek, azonban az előállításukra szolgáló ismert módszerek a kívánt vég-15 termékre nézve csupán alacsony kitermeléshez vezetnek. Így pl. amikor a 7-fenil-acetamidocefalosporánsavat Hale, Newton és Abraham módszerével (Bióehem. J., 79, 403 (1961) vizes közegekben reagáltattuk piridinhel, csupán kb. 20 22%-os kitermelésekhez jutottunk. Másrészről a 7-acil-amido-cefalosporánsavaknak kéntartalmú nukleofilekkel végbemenő reakciója magasabb kitermelésekhez vezethet, 25 azonban a kapott vegyületek azzal a hátránynyal rendelkezhetnek, hogy vízben rosszul oldódnak, ami csökkenti antibiotikuftiként történő gyakorlati felhasználhatóságukat. Azok a kísérletek, melyeknek az volt a célja, hogy a kén-30 tartalmú nukleofil maradékot ezekben a vegyü-4153050
