153035. lajstromszámú szabadalom • eljárás új halogénpirimidin származékok előállítására
> 7 eljárási műveletben kapott közbenső vegyületből indulunk ki és a hiányzó műveleti lépéseket végezzük el, vagy az eljárást bármely lépésben megszakítjuk, vagy amelyeknél a kiinduláanyagot a reakciókörülmények között ké- 5 pézzük, vagy sóként használjuk fel. A találmány keretébe tartoznak azok az új kiindulóanyagok is, főként a 2-(R-O-Alk)-4-0xi-5-(Ri-X)-6-Z-pirimidinek, amely képletben Z hidrogént, rövidláncú alkilcsopartot, oxi- vagy éteré1 - 10 zett oxi- vagy markapto-csoportot, vagy valamely amlno-csoportot jelent. A találmány, szerinti reakciókhoz főleg olyan kiindulási vegyületeket választunk, amelyek az előbb felsorolt célszerű vegyületek csoportjába 15 tartoznak. Az új vegyületeik a szubsztituensektől függően fémekkel vagy erős bázisokkal vagy savakkal képzett sóik formájában is kinyerhetők. A savas jellegű vegyületek, pl. bázásos reiagensekkel, 20 főként gyógyászatilag felhasználható bázisokkal, pl. fémhidroxidokkal vagy bázisos sókkal, közelebbről alkáli- vagy földalkálifémhidroxidokkail, vagy -karbonátokkal, ammóniával vagy szerves aminekkel a megfelelő sókká alakíthatók át. 25 A találmány szerint előállított bázisos jellegű ; vegyületek pedig szokásos módon szerves- vagy szervetlen savakkal reagáltathatok, főként olytanofckal, melyekkel gyógyászatilag felhasználható sókat lehet előállítani. Másrészt a kapott 30 sók szokásos módon, pl. savakkal, ill. bázisos reagensekkel, vagy ioncserélőkkel a szabad vegyületekké alakíthatók át. Gyógyászatilag al- . kalmazható sókat képző savakként a következőket soroljuk fel: halogénhidrogénsavak, kén- 35 savak, faszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás-, alioiklusosr-, aromás vagy heterociklusos^karbon- vagy szulfosavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsiav, borostyánkősav, glilölsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbin- 40 sav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-aminofoenzoesiav, antranilsav, -p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, pHaminosaalacilsav, vagy embonsav, metánszulfosav, etánszulfosav, hidroxietánszulfosav, 45. etilénszulfoisav, halogénbenzoszulfosav, toluol. szulfosav, naftalinszulfosavak vagy szulfanilsav. Az új vegyületek előbbi reagensekkel kapott vagy más sószármazékai, pl. pikrátjai a kinyert vegyületek tisztítására is felhasználhatok. Ilyen- 50 kor a kinyert vegyületeket sóikká .alakítjuk át, a sókat leválasztjuk és a sókból a vegyületeket felszabadítjuk. A vegyületek szabad formája ós sói közötti szoros kapcsolat folytán mind az előzőekben, mind a következőkben a vegyüle- 55 tek iszabad formái alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is beleértjük. Az új vegyületek gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók,1 . 60 A gyógyászati készítmények, vagy az új vegyületeket vagy azok sóit valamely enterális vagy parenterális alkalmazásra ^hiegtfelélő gyógyászati szerves vagy szervetten, szilárd vagy folyékony hordozóanyag kíséretében tartalmazzák. Hor- ^5 8 doizóanyagofcfcént olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, polialkilénglikolok, koleszrtérin vagy más ismert gyógyászati hordozóanyagok, A gyógyászati készítményeket, pl. tabletta, drazsé, vagy folyékony formában oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában állíthatjuk elő. A készítményéket kívánt esetben sterilizálni lehet és/vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózis-nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. Ezenkívül a készítmények más gyógyászati"' hatóianyagot is tartalmazhatnak, Az állatgyógyászatban is alkalmazható szereket szintén a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A következő gyakorlati kivitelezési példák célja a találmány közelebbi szemléltetése, nem pedig oltalmi körének korlátozása. 1. példa: 50 ml toluolban 24,6 g 2-,metoximetil-4,6-dihidiroxi-5-benzilpirimidint szuszpendálunk és a kapott szuszpenziót 100 ml foszforoxikloriddal 16,5 g beadagolt trietilamin jelenlétében 2 órás melegítéssel 120 C°-on klórozzuk. A foszforoxikloridot és a toluolt vákuumban lediesztilláljuk. A maradékot jégre öntjük. A (11) képletű 2--metoximetil-e.ß-diklor-S-benzilr-ipirimidin kristályos formában válik ki. Az oldat ammóniával való semlegesítése után kapott anyagot lenuescsoljuk, szárítjuk és desztilláljuk. A termék forrpontja 0,03 Torr nyomáson 125 C°. Olvadáspont: 42—43 C°. A kiinduláanyagoít a következőképpen állítjuk elő: 355 g metoxiacatonitrilt 300 ml etanolhoz adunk és 0 Cc -on kénsavval szárított sósavat vezetünk be az előbbi oldatba telítésig. A reafccióelegyet éjjelen keresztül 5 C°-on hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután gyorsan lenuccsoljuk és a még étertől nedvesített mietoxi-acetimino-etiléter-ihidrogénMoiridot hűtés köbben 500 ml 12%-os ammonias étanolba viszszük be. 12 órás rázás után a kivált aninioniumklopdot leszűrjük,, a szűrletet vákuumban 50 C°-on bepároljuk, A metoxiacetamidin-ihidrogénklorid kikristályosodik és etanol-éter oldószereleigyből való átkristályosítás után a termék olvadáspontja, 70 C°. 62 g nietoxi-acetamidin-hiidrogénkloridot és 125 g benzilmalonsiavdietilészrbert 200 ml metanolban feloldjuk, majd 34,5 g fémnátriummal és 600 ml metanollal képzett nátrium metilátoldatot adunk hozzá és a reafccióelegyet 50 C°-on melegítjük, A metanolt ledesztilláljuk és a ma^radékot vízben oldjuk. Ecetsavval való megsavanyításra 2^metoximetil-4,6-dihidroxi-5-benzil-pirimidin válik ki. Jégecetből való átfcristályosítás után a termék olvadáspontja: 295—296 C°. 4
