152981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására

19 152981 20 termékeket 3x300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatot nagymennyiségű vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, csaknem szárazra bepiároljuk és a maradékot egy 300 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopra visszük. A nyers benzil-(l-benzoil-4-fluor-.3-indolil)-acetátot 5—50 tf% étert tartalmazó éter-petroléter elegyekkel eluáfjuk. c) 0,02 mól b) szerint előállított észtert hozzáadunk 50 ml etilacetáthoz, amely 1 csepp ecetsavat is tartalmaz, majd az elegyet szobahőfokon, palladiumos aktívszén katalizátor jelenlétében katalitikusan redukáljuk. A redukció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűredéket bepároljuk; ily módon (l-foenzoil-4-fluor~3-indolil)»ecetsavat kapunk. 6. példa. A) (8-metoxi-3-indolil)-ecetsavanhidrid. 0,049 mól dieiklohexil-karbodiimidet feloldunk 0,10 mól 6-metoxi-3-indolil-ecetsav 200 ml tetráhidrofuránnal készített oldatában és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A levált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz „Skellysolve B" oldószert (60—68 C° forrpontú, lényegileg n-hexánból álló oldószerelegy) adva újból szárazra pároljuk. A visszamaradó olajszerű arihidridet további tisztítás nélkül használhatjuk fel a szintézis következő lépésében. B) (terc.butil-6-metoxi-3-indolil)-acetát. A fenti A) eljárás szerint nyert anhidridhez 25 ml terc.butilalkoholt és 0,3 g megömlesztett cinkkloridot adunk. Az oldatot 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az alkohol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradék éterben való oldása után az oldatot telített nátriumklorid oldattal többször mossuk. Az éteres oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és aktívszénnel derítjük. Az így tisztított oldatot azután bepároljuk és Skellysolve B" oldószerrel még több ízben bepároljuk az alkolhol teljes eltávolítása céljából. A maradékként kapott olajszerű észtert további tisztítás nélkül használhatjuk fel a szintézis következő lépésében. C) (tercJbutil-l-p-klórbenzoil-6-metoxi-3--indolil)-acetát. 0,065 mól B) alatti módon előállított nyers észtert hozzáadunk 450 ml dimetilformamidhoz és az elegyet légfürdőben 4 C" hőmérsékletre hűtjük le. 0,O9'8 mól 50%-os nátriumhidridszuszpenziót adunk ezután részletekben, keverés közben az oldathoz. 15 perc múlva megkezdjük 0,085 mól p-klórbenzoilklorid lassan, 10 perc alatt történő hozzáadását. A reakcióelegyet azután még 9 óra hosszat keverjük, a jégfürdő felújítása nélkül. Ekkor a reakcióelegyet beleuntjuk 1 liter 5%-os eoetsavoldatba, éter és benzol elegyével extraháljuk és vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített nátriumkloridoldattal alaposan mossuk. Az éteres kivonatot ezután vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket 600 g savval mosott alumíniumoxidon kromatografáljuk, eluálószerként 5—50 tf% étert tartalmazó éter-petroléter elegyeket alkalmazva. D) l-p-klórbenzoil-6-metoxi-3-indolil-ecetsav. 1,0 g C) alatti módon előállított észter és 0,1 g porított pórusos poreelián elegyét nitrogénlégköriben, keverés közben 2 óra hosszat hevítjük 210 C° hőmérsékletű olaj fürdőben. A kapott terméket nitrogén-légkörben hagyjuk lehűlni, majd benzol és éter elegyében oldjuk, leszűrjük és a szűredéket nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A kapott vizes oldatot szívószűrőn leszűrjük az éter eltávolítása céljából, majd ecetsavval semlegesítjük és híg sósavval gyengén megsavanyítjuk. Az így kapott nyers terméket vizes etanolból átkristályosítjuk és vákuumban megszárítjuk. E) l-p-klórlbenzoil-7-metoxi-3-indolil-ecetsav. Ha a fenti A), B), C) és D) alatt leírt eljárást követjük, kiindulóanyagként azonban 7--metoxi-3-indolil-ecetsavat alkalmazunk a 6-metoxi-izomér helyett, termékként 1-p-klórbenzoil-metoxi-3-indolil-ecetsavat kapunk. 7. példa. l-p-klórbenzoil-5,7-dimetoxi-3-indolil-ecetsav. A) 5,7-dimetoxi-gramin. 0,032 mól 5,7-dimetoxi-indol 40 ml dioxánnal készített oldatát cseppenkint, 30 perc alatt hozzáadjuk 40 ml dioxán, 40 ml ecetsav, 3,2 ml 38%-os vizes formaldehidoldat és 8,8 ml 25%-os vizes dímetilamin-oldat hűtött és kevert elegyéhez. A kapott tiszta oldatot 2 óra hosszat keverjük hűtés közben, majd éjjelen át állni és szóbahőfokra felmelegedni hagyjuk. Ehhez az oldathoz azután 500 ml vizet adunk. A kapott zavaros elegyet aktívszénnel keverjük, majd szilikátos szűrési segédanyagon keresztül leszűrjük. A tiszta iszűredéket 400 ml híg nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd lehűtés céljából hűtőszekrénybe helyezzük. Az elegyet azután leszűrjük, a szilárd termékként kapott 5,7-Tdimetoxi-gramint vízzel mossuk és megszárítjuk. B) 5,7-dimetoxi-indolil-3^acetonitril. 420 ml metiljodidihoz 20 perc alatt, élénk keverés közben hozzáadunk 0,106 mól A) alatti módon előállított 5,7-dimetoxi-gramint. A reak-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 :Ö