152981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-(1-aroil-3-indolil)-alifás-karbonsav-származékok előállítására

s 152981 6 megfelelő, de az 1-helyzetben ihelyettesítetlen alfa-{3-indolil)-alifás sav amidját állítjuk elő, majd ezt a vegyületet az alább ismertetendő eljárással acilezzük. Az említett amidokat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a szabad savat karbamiddal reagáltatjuk, vagy a megfelelő savkloridot ammóniával hozzuk reakcióba. Az indol-gyűrű 2-lhelyzetéiben [az (I) általános képletben az R2 helyén] hidrogénatom is állhat," bár előnyösebb, ha a molekula e helyén valamely legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó szénhidrogén^gyök áll. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek e helyen rövidszénláncú alkilcsoportot, mint metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot tartalmaznak, megfelelnek azonban a találmány szerinti célnak az olyan vegyületek is, amelyekbén e helyen rövidszénláneú alkenilgyök áll helyettesítőként. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek példáiként az alábbiakat említhetjük: . •' 1 metil-alfa-(l^p-klórIbenzoil-2-metil-4-tr:ifluormetil-5-metoxWJ-indolil)-acetát, metil-alfa-(l^p-íklóit)enzoil-J2,5,6-trimetil-3-indolil)-acetát, ~ metil-alfaH(lj

p-metiltiobenzoil-i2-metil-5-metoxi^6-trifluarmetil-3-indolil)-.acetát, alfa-(l-p-kló:ribenzoil-2j

metil-5-metoxi-7-fluor-3--indolil)-propionsav, alfa-(l-p-klórbenziOÍl-2>-metil-5,7-dimetoxi-3-indolil)-iaoetamid, alfa-(l^benzoiln2-metil-5-metoxi-7-fluorH3-indolity-aeetamid, etil-alfa[l"(2,4-diklórbenzoil)-2^metil-5-metoxi-4-tr:ifluörmetil-3-indolil]-propionát, benzilHalfa-(l-naftoil-2-metil-4-ifluor-5-metoxi-3--indolil)-acetát és hasonlók. Az alfa-(l-aroü- ill. heteroaroil^S-indolil)-alifás savak és származékaik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő,- hogy a gyűrűrendszer 2- és 4-, 5-, 6- és/vagy 7-helyzetéiben a kívánt helyettesítőket tartalmazó alfa»(3-indolil)r-alifás savak, észtert vagy amidot acilezzük. Az acilezést a megfelelő sav észterével vagy amidjával lehet előnyösen lefolytatni; olyan esetekben, amikor a megfelelő szabad savat kívánjuk előállítani, az észtert megfelelő reakciókörülmények között szabad savvá alakítjuk át. Megfigyeltük, hogy az Uhelyzetben levő aroil- ill. heteroaroil helyettesítő könnyen hidrolizál oly reakciókörülmények között, amilyeneket az észtereknek a megfelelő szabad savvá való szappanosítására általában alkalmazni szoktak. Ezért az alfa-(l-aroil- ill. heteroaroil-3-indolil)-alifás savésztereknek a megfelelő szabad savvá való átalakítása során óvatosan kell eljárni. Ügy találtuk, hogy ez az átalakítás célszerűen pl. oly módon folytatható le, hogy a megfelelő benzilésztert acilezzük, majd a benzilészter-csoportot hidrogenolitikus úton lehasítjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy szelektív lahasításra más módon, pl. 210 C° feletti (hőmérsékletre történő felhevítés vagy katalitikus menynyiségű arilszulfonsav vagy egyéb sav jelenlétében 25—110 C° hőmérsékleten való kezelés útján hajlamos egyéb észtereket, pl. a megfelelő terc.butilésztert használjuk. Ha nem a megfelelő észtert, hanem a megfelelő amidot állítjuk elő, akkor ebből a kívánt szabad savat oly módon nyerhetjük, hogy az amidot valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben sztöchiometrikus mennyiségű salétromsavval reagáltatjuk. Az acilezési reakciót célszerűen oly módon folytathatjuk le, hogy a kiindulóanyagul szolgáló alfa-<(3-indolil)^alifás savat valamely alkáliíémihidriddel, pl. nátóumlhidriddel kezelve nát-15 riumsóvá alakítjuk, majd ezt a sót vízmentes oldószeres közegben valamely aroil- ill. neteroaroil-halogeniddel hozzuk benső érintkezésbe. Oldószerként célszerűen dimetilformamidot, dimetilformamid-benzolelegyet, . benzolt, toluolt vagy xilolt használunk. Az acilezést előnyösen a szobahőtfök körüli hőmérsékleten folytatjuk le,s bomlásra hajlamos reagáló anyagok alkalmazása esetén azonban alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Az 1-helyzetben történő acilezés egy másik lehetséges kiviteli módja esetében az acilező sav valamely fenolészterét, pl. p-nitrofenil-észterét használhatjuk erre a célra. Ez utóbbit oly mó-don állíthatjuk elő, hogy a savat tetrahidrofuránban p~nitrofenollal elegyítjük, majd tetrahidrofuránban oldott diciklohexil-karbodiimidet adunk lassan az elegyhez. A képződő diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűredékből kinyerjük a p-nitrofenil-észtert. Alkalmazhatjuk az acilezés céljaira az acilező sav arihidridjét, azidját vagy tiofenol-észterét is. Bármelyiket is alkalmazzuk, az .acilezést oly módon hajthatjuk végre, hogy a kiindulóanyagul szolgáló alfa-CS-indolil)-alifás savat vízmentes oldószerben nátriumlhidriddel kezelve nátriumsóvá alakítjuk és ezután adjuk hozzá az acilezőszerként alkalmazott savszármazékot. A találmány szerinti eljárással előállítható alfa-(l-aroil- ill. heteroaroil~3-indolil)-rövidszén~ láncú-alifás savszármazékok nagyfokú gyulladásgátló hatást mutatnak és a granuloma-szövetek' képződését megelőző ill. gátló hatásuk is van. Egyes ilyen vegyületek igen nagy fokban mutatják az említett hatásokat és így jól al-50 kalmazbatók az olyan arthritises és bőrgyógyászati rendellenességek és hasonló kóros állapotok gyógykezelésére, amelyek gyulladásgátlóihatású szerekkel befolyásolhatók. Emellett a találmány szerinti vegyületek értékes antipiréti-55 kus (lázcsökkentő) hatást is mutatnak. SE célokra a találmány szerinti eljárás termékei általában orálisan alkalmazhatok, tabletták vagy toapuszulák alakjában; a legelőnyösebb gyógyászati adagok nagysága természetesen az adott esetben 60 alkalmazásra kerülő vegyülettől, valamint a fertőzés fajtájától és súlyosságától is függ. Bár így a találmány szerinti vegyületek optimális adagjai ~az egyes alkalmazott vegyületfajtáktól és a kezelendő kóros állapot fajtájától függnek,, cö annyi mégis megállapítható, hogy a különösen 3